JAMA：孕妇用扑热息痛，不会增加宝宝自闭症等神经发育障碍风险!250万儿童研究结果显示，对乙酰氨基酚的“风险”或受遗传因素误导

JAMA：孕妇用扑热息痛，不会增加宝宝自闭症等神经发育障碍风险！250万儿童研究结果显示，对乙酰氨基酚的“风险”或受遗传因素误导

来源：奇点糕 2024-04-19 10:38

这项大型队列研究显示，妊娠期间使用对乙酰氨基酚与儿童患自闭症、ADHD和智力障碍风险无关。此前未使用兄弟姐妹对照的统计模型中观察到的风险小幅增加可能是由未检查到的混杂因素引起的。

对乙酰氨基酚是许多退热和镇痛药物的有效成分，美国食品和药品局（）和欧洲药品管理局（EMA）也推荐其可作为孕妇的退热、镇痛药物。

然而，2021年发表的一份专家[1]指出，由于潜在的神经发育障碍风险，应在怀孕初期告知孕妇，除非有医学指征，否则不应使用对乙酰氨基酚，如对指征不确定或在长期使用前，可咨询医生或药剂师，并且尽可能在最短时间内使用最低剂量，以最小化对乙酰氨基酚暴露。

对乙酰氨基酚的潜在发育障碍风险一直存在争议，多种偏倚能够解释此前研究中对乙酰氨基酚与神经发育障碍之间的关联，例如感染、发烧、和自身疾病引起的疼痛等对乙酰氨基酚适应证本身就是神经发育障碍的危险因素，并且神经发育障碍具有高度可遗传性，而研究中的妊娠期间对乙酰氨基酚使用者的神经发育障碍相关患病率相对较高。

为了更严谨地描述对乙酰氨基酚与神经发育障碍之间的关联，瑞典卡罗林斯卡医学院和美国德雷塞尔大学的研究人员开展了一项全国性队列研究和兄弟姐妹对照分析，涵盖瑞典的近250万儿童。

结果显示，未考虑兄弟姐妹对照时，妊娠期间使用对乙酰氨基酚与自闭症、注意力缺陷/多动障碍（ADHD）和智力障碍风险分别增加5%、7%和5%有关，而匹配的兄弟姐妹对照分析显示，妊娠期间使用对乙酰氨基酚与自闭症、ADHD和智力障碍风险增加均无关，也没有观察到风险随剂量增加而增加的剂量反应关系。研究结果发表在了《美国医学会杂志》上[2]。

近年来，双胞胎和兄弟姐妹对照研究被广泛地应用于中介因素复杂的暴露因素与疾病之间关联的研究中，因为兄弟姐妹具有相近的遗传背景和生活环境，能够最大程度上避免未被检查到的遗传因素和环境因素对结果的干扰。

研究纳入了1995-2019年间在瑞典出生的2489721名单胎活产儿童，随访至2021年12月31日。排除父母出生国家、年龄、居住地区或家庭教育/收入信息缺失的儿童后，2480797名儿童被纳入最终分析。

185909名儿童（7.49%）有妊娠期对乙酰氨基酚暴露，对乙酰氨基酚暴露在母亲社会经济地位较低、妊娠早期BMI较高、妊娠期间吸烟、神经发育障碍、存在对乙酰氨基酚适应证和持有相关治疗方法的联合处方的儿童中更为常见。

妊娠期对乙酰氨基酚（绿）、阿司匹林（灰）、阿片类药物（黄）、抗偏头痛药（浅蓝）和非阿司匹林非甾体抗炎药物（天蓝）的使用率

在13.4年的中位随访期内，188929名儿童（7.62%）被出至少一种神经发育障碍，自闭症、ADHD或智力障碍的发生率分别为2.76%、5.90%和0.99%。

儿童的ADHD（绿）、自闭症（黄）和智力障碍（天蓝）发生率

在基于人群的最终校正模型中，与未暴露的儿童相比，妊娠期暴露于对乙酰氨基酚的儿童与自闭症、ADHD和智力障碍的风险分别增加5%、7%和5%有关。暴露与非暴露者的绝对风险差异很小，以自闭症为例，暴露者的10年绝对风险仅高出0.09%。

在兄弟姐妹对照模型中，与未暴露的儿童相比，妊娠期暴露于对乙酰氨基酚的儿童与自闭症、ADHD和智力障碍的风险均无关。

对乙酰氨基酚与神经发育障碍之间的关联程度通常被认为与阿司匹林、非阿司匹林非甾体抗炎药物、阿片类药物和抗偏头痛药物相当或更低，研究人员发现，后三者确实也未发现与三种神经发育障碍风险有关，而阿司匹林分别与自闭症和智力障碍风险下降13%和29%有关。

在对乙酰氨基酚与发育障碍风险的剂量反应关系方面，全人群分析中，随着校正因素的增加，剂量反应关系逐渐减弱，在兄弟姐妹匹配分析中完全消失。

对乙酰氨基酚与发育障碍风险的剂量反应关系

综上，这项大型队列研究显示，妊娠期间使用对乙酰氨基酚与儿童患自闭症、ADHD和智力障碍风险无关。此前未使用兄弟姐妹对照的模型中观察到的风险小幅增加可能是由未检查到的混杂因素引起的。

研究人员认为，孕妇的基因可能是未检查到的混杂因素，因为某些基因型或表型增加了对乙酰氨基酚使用和神经发育障碍的可能性。Avon父母与儿童纵向研究就发现，母亲的ADHD多基因风险与妊娠期使用对乙酰氨基酚有关[3]，挪威父母与儿童队列研究（MoBa）也显示，母亲的ADHD多基因风险与妊娠疼痛、偏头痛和使用包括对乙酰氨基酚在内的止痛药有关，自闭症多基因风险与偏头痛有关[4]。

研究人员指出，这项研究结果对于使用对乙酰氨基酚作为止痛或退热选择的孕妇来说可能是个好消息，因为很少有安全的替代缓解方案。对于他们猜测的遗传混杂因素，毫无以为是未来机制研究中至关重要的一部分。

参考文献：

[1] Bauer A Z, Swan S H, Kriebel D, et al. Paracetamol use during pregnancy a call for precautionary action[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2021, 17(12): 757-766.

[2] Ahlqvist VH, Sj qvist H, Dalman C, et al. Acetaminophen Use During Pregnancy and Children s Risk of Autism, ADHD, and Intellectual Disability. , 2024, 331(14): 1205-1214.

[3] Leppert B, Havdahl A, Riglin L, et al. Association of maternal neurodevelopmental risk alleles with early-life exposures. JAMA Psychiatry, 2019, 76(8): 834-842.

[4] Havdahl A, Wootton RE, Leppert B, et al. Associations between pregnancy-related predisposing factors for offspring neurodevelopmental conditions and parental genetic liability to attention-deficit/hyperactivity disorder, autism, and schizophrenia: the Norwegian mother, father and child cohort study (MoBa). JAMA Psychiatry, 2022, 79(8): 799-810.

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