用于肿瘤免疫治疗的智能多肽组装体系取得进展

T细胞在免疫治疗中起着关键作用。在免疫治疗过程中，细胞毒性T细胞的效应功能依赖于颗粒酶B（GrB）的分泌。尽管GrB在免疫治疗中具有重要意义，但由于免疫抑制微环境的存在，其分泌和活性可因治疗手段和疾病类型的不同而存在差异。这种差异会显著影响免疫治疗的疗效。因此，利用T细胞杀伤过程中释放的GrB作为调控分子，开发GrB响应性体系，是一种高效安全的治疗策略。这种GrB响应策略可以实现免疫调节组分的原位激活，增加GrB的分泌量，从而提高免疫治疗的效果。同时将免疫调节作用限制在局部，减少免疫相关不良反应的发生。

王怀民研究团队利用多肽自组装技术，构建结构明确、功能分子可控的GrB响应水凝胶佐剂体系，通过原位注射到肿瘤切除后的手术腔内，实现个性化辅助免疫治疗。选取免疫佐剂咪唑喹啉类化合物IMDQ，通过GrB响应的多肽序列IEFD与自组装多肽序列共价偶联，并与含有共价交联的多肽分子混合形成水凝胶，同时搭载免疫原性死亡的肿瘤细胞，制备得到水凝胶佐剂。IMDQ的可控释放可以增强免疫细胞功能，增加GrB的分泌量，从而提高免疫治疗的效果。

该水凝胶佐剂一方面可作为抗原的临时储库，持续释放并延长其体内暴露时间，招募免疫细胞，并将IMDQ的刺激和调节作用限制在局部，刺激长期免疫记忆的产生，在瘤和结直肠肿瘤小鼠模型上都展现出良好的预防作用。另一方面，该水凝胶佐剂可填充在肿瘤部分切除部位，利用T细胞杀伤肿瘤细胞过程中释放的GrB作为调控分子，释放IMDQ佐剂，刺激抗原递呈细胞活化，诱发抗原特异性免疫反应，增强ICB治疗效果，而不引起免疫相关不良反应。这种GrB响应性设计思路，为高效安全佐剂的制备提供了一种精准化和智能化策略。