一滴血测早期食管癌！Adv Sci：新型生物芯片结合AI，9种囊泡蛋白助诊断准确率超90%

来源：100医药网 2025-07-28 13:59

本研究开发的整合条形码免疫测定生物芯片与机器学习的平台，通过检测血清中小细胞外囊泡的9种蛋白质，对食管鳞状细胞癌的早期诊断准确率达90.8%，显著优于现有方法，为其早期诊断提供了有力工具。

在当今社会，已成为威胁人类健康的重大杀手，便是其中之一，它在全球恶性肿瘤中排名第七，而鳞状占比高达90%，死亡率居高不下，严重影响患者。传统的方法如内镜检查，不仅具有侵入性、成本高，还需要专业操作人员；组织活检也因样本获取困难和肿瘤的时空异质性存在取样偏差。因此，人们迫切需要一种侵入性更小的筛查方法，液体活检凭借其、安全且能克服肿瘤内异质性的优势受到关注。但常见的游离DNA和游离蛋白在早期食管癌中的敏感性不足20%。

近日，发表在Adv Sci上的一项研究Microfluidic Biochip-Based Multiplexed Profiling of Small Extracellular Vesicles Proteins Integrated with Machine Learning for Early Disease Diagnosis为食管癌的早期诊断带来了新的希望。该研究以（ESCC）为疾病模型，开发了一种整合条形码测定生物芯片与机器学习的平台，用于检测一组蛋白质组生物标志物，以实现准确的早期诊断。

研究中，生物芯片从血清中捕获小细胞外囊泡（EVs），进行原位裂解，并对包括EVs膜蛋白和内部蛋白在内的多种蛋白质进行定量分析。该平台对273份多中心临床样本进行了检测，随后利用机器学习对验证集进行分析，构建出精确的食管鳞状细胞癌诊断模型。

图 1：食管鳞状细胞癌诊断用小细胞外囊泡蛋白质组的 schematic 图

该模型基于通过质谱分析差异表达蛋白确定的9种诊断性蛋白质生物标志物，在外部验证中准确率达到91.0%，检测早期食管鳞状细胞癌的准确率为90.8%，显著超过目前用于鳞状细胞癌的生物标志物仅14.4%的准确率。

图 2：食管鳞状细胞癌的蛋白质组图谱及功能蛋白模块的诊断相关性

研究首先采用基于液相色谱-质谱（LC-MS）的4D数据非依赖采集（4D-DIA）方法，对12名食管鳞状细胞癌患者和18名健康对照者的血清小EVs进行蛋白质组学分析，识别出超过2000种小EVs蛋白，并根据差异表达和意义筛选出14个潜在标志物。接着在队列1的66名食管鳞状细胞癌患者和80名健康对照者中比较这些标志物的表达，利用机器学习探索蛋白质谱与临床表型的相关性，开发出食管鳞状细胞癌诊断模型，并优化其中9个标志物构建了9-DM模型，在区分食管鳞状细胞癌患者和健康对照者方面表现出色。同时，在包含47名食管鳞状细胞癌患者和20名健康人的外部测试集中验证了该机器学习模型的稳健性。

为高效捕获和检测小EVs，研究开发了条形码微流控平台，整合了小EVs捕获、原位裂解和EV蛋白检测功能。该平台使用氧化石墨烯量子点（GOQDs）修饰的基底，固定CD63、CD81和CD9的混合抗体以提高小EVs捕获效率，捕获效率在一定浓度范围内超过90%。捕获后进行原位裂解，30分钟可使荧光信号降至背景水平。构建的抗体条形码芯片能同时检测60个样本，每个样本可检测14种蛋白质，检测限低至0.01-96.61 pg/mL，且性能稳定。

图 3：小细胞外囊泡分析平台

临床样本测试显示，队列1和队列2中食管鳞状细胞癌患者血清小EVs中14种蛋白质水平与健康对照者存在显著差异。与常用的鳞状细胞癌标志物SCC相比，这14种标志物表现出更好的诊断效能，基于它们的主成分分析能更明显地区分食管鳞状细胞癌患者和健康对照者，单个蛋白质标志物的AUC值在0.52至0.88之间，而SCC的AUC仅为0.51。

9-DM模型在测试集1中的准确率为88.4%，在测试集2中达到91.0%，在后续的队列3中也保持了83.3%的准确率（AUC=0.93），显示出良好的泛化能力。该模型在识别早期食管鳞状细胞癌患者方面表现强劲，在I-II期食管鳞状细胞癌患者和健康对照者队列中，总体准确率达90.8%。对、和患者血清样本的测试表明，9-DM模型能准确识别食管鳞状细胞癌患者，所选标志物和诊断模型具有特异性。此外，蛋白质组学分析和免疫荧光分析也验证了所选生物标志物在食管鳞状细胞癌中的特异性表达。

图 4：基于血清小细胞外囊泡蛋白质的机器学习预测模型在食管鳞状细胞癌诊断中的应用

综上所述，这项研究将细胞外囊泡蛋白分析与机器学习相结合，成功开发出的小EVs分析平台为多生物标志物检测方法的临床应用提供了有力工具，显著提升了食管鳞状细胞癌的早期诊断水平，也为其他疾病的相关研究和诊断方法开发提供了有益借鉴，有望在未来的临床实践中发挥重要作用，为疾病的早期发现和治疗带来积极影响。（100yiyao.com）

参考文献：

Zhang X, Jia Y, Li Z, et al. Microfluidic Biochip-Based Multiplexed Profiling of Small Extracellular Vesicles Proteins Integrated with Machine Learning for Early Disease Diagnosis.Adv Sci (Weinh). Published online July 7, 2025. doi:10.1002/advs.202506167

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