Science：对发育中的人类大脑进行测序或能揭示成千上万种新型基因转录物

来源：100医药网 2024-06-05 11:39

这项研究具有较强的治疗性意义，而且研究人员也能在临床上采取行动，而揭示新的转录物或能帮助在基因疗法试验中识别出新型疗法策略，并为携带罕见突变且与精神性或神经发育障碍相关的个体进行靶向性的临床试验。

人类大脑的发育往往受到了能驱动时空和细胞类型特异性转录物表达程序的精确分子的调节。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为 Developmental isoform diversity in the human neocortex informs neuropsychiatric risk mechanisms 的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究首次绘制出了发育中的人类大脑中基因异构体突变的目录，这种新型数据集或能为研究人类神经发育和精神性脑部疾病的分子基础提供重要的见解，并有望帮助开发新型靶向性疗法。

文章中，研究人员详细揭示了转录物的表达如何随着细胞类型和成熟度的改变而变化，结果发现，改变基因异构体的表达水平或能帮助更好地理解人类大脑的发育机制和奥秘。机体中的每个细胞都含有相同的编码在DNA中的遗传信息，但正是mRNA转录物种不同蛋白质的表达才赋予了细胞不同的功能，这些不同的蛋白质或亚型大多数来自选择性剪接过程（alternative splicing），这一过程在大脑中非常普遍，且会促进广泛的蛋白质表达及其特征发挥。

研究者Luis de la Torre-Ubieta博士说道，基于此前研究结果，我们都知道，异构体的调节（亚型的调节，isoform regulation）是理解人类大脑发育和神经精神性疾病遗传风险的关键分子特征；此前，尽管其非常普遍，但由于前几代测序技术的局限性，细胞类型特异性的剪接和转录物异构体多样性在发育中的人类大脑中的重要角色并未得到系统性地评估。这项研究中，研究人员利用新型第三代长读测序技术捕捉了完整的RNA分子，并描绘出了发育脑皮质中两个主要区域的全长转录组，其包括胚带（germinal zone，包含）和皮质板（cortical plate，含有新生成的神经元）。

对发育中的人类大脑进行测序或能揭示成千上万种新型基因转录物

图片来源：Science (2024). DOI:10.1126/science.adh7688

这种新技术或能促使研究人员发现214,516种独特的异构体，其中超过70%的异构体此前并未被研究过，随后，研究人员比较了发育中大脑的两个区域，结果观察到，异构体表达水平的改变对于大脑神经发生、分化和细胞的命运都非常重要，从本质上来讲，其对于大脑的成熟非常重要。研究人员发现，在大脑发育过程中会发生数千种异构体的开启或关闭，这就提示了此前并未被发现的RNA结合蛋白在细胞身份和细胞命运决策中的作用；研究人员还阐明了神经发育和神经精神性疾病发生背后的遗传风险机制，包括对数千种罕见遗传突变的重要性和临床相关性的重新评估。

研究者发现，自闭症或神经发育障碍的高可信风险基因往往趋向于成为具有更多异构体的基因，而这些异构体在神经发生期间往往表达方式不同，这意味着，特定异构体表达的功能失调或许就是这些疾病发生背后的潜在机制。研究人类大脑的科学家们会经常依赖于公开可获取的基因和基因转录物，然而，人类大脑组织，尤其是胚胎组织往往很难获得，这就限制了这些数据集的全面性。这项研究中，研究人员获得了6份发育中的人类新皮层组织样本，其分别代表了妊娠期或受孕后15至17周，人类大脑的发育时间点是一个非常关键的窗口，在此期间，我们大脑的复杂性就开始显现出来了。这些组织样本或许就能使对新型转录物的发现达到一种惊人的水平，由于这些数据集中并未纳入或代表这些关键的时间点，因此研究人员就能大大扩展在人类大脑发育背景下对基因被调节机制的理解。

这项研究具有较强的治疗性意义，而且研究人员也能在临床上采取行动，而揭示新的转录物或能帮助在基因疗法试验中识别出新型疗法策略，并为携带罕见突变且与精神性或神经发育障碍相关的个体进行靶向性的临床试验。从近期来看，这些研究数据对于改善科学家们针对神经发育障碍的遗传能力具有直接的影响，因为这项研究发现了数千种比此前更有影响力的遗传突变，而携带这些突变的家庭或个人或许就能更好地理解其孩子为何更易于患上某些疾病。

研究者Gandal与费城儿童医院的几位研究人员分享了这一数据集，该医院有大量患有罕见神经发育障碍或未确诊的发育障碍儿童，而且临床医生已经使用这一资源来帮助更好地解析神经遗传学的诊断结果了。最后研究人员表示，他们非常高兴能利用这一研究资源来帮助患者，而且掌握相关知识也能帮助他们开发靶向性疗法并以更具体的方式来理解疾病背后的遗传学机制。（100yiyao.com）

参考文献：

ASHOK PATOWARY,PAN ZHANG,CONNOR JOPS, et al. , Science (2024). DOI:10.1126/science.adh7688

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