Nat Commun：靶向SOX1克服胃癌铁死亡耐药性

来源：100医药网 2024-06-05 16:37

本研究者揭示了一种潜在的代谢机制，这种机制赋予了胃癌对铁死亡和铁死亡介导的治疗的耐药性，包括顺铂和免疫治疗。

(GC)是世界上第五大最常见的癌症和第四大癌症相关死亡原因。尽管在胃癌方面取得了巨大的进步，晚期胃癌患者的预后仍然很差。以顺铂为基础的化疗仍是晚期胃癌的一线辅助或新辅助治疗，但对化疗耐药的认识仍是影响临床疗效的障碍。癌症疗法，包括免疫检查点抑制剂，已经成为治疗各种癌症的有效疗法。然而，由于耐药，只有一小部分胃癌患者(约15%)对免疫治疗有反应。因此，需要进行更多的研究来阐明化疗和免疫耐药的机制。

铁死亡被认为是一种普遍存在的非凋亡性细胞死亡途径，最终导致代谢异常导致的过度脂质过氧化。铁死亡与多种抗癌疗法的疗效有关，包括放疗、化疗、和免疫疗法。Erastin是系统Xc-的强抑制剂，RSL3是典型的GPX4抑制剂。本研究对不同内源性铁死亡抑制系统进行了研究。因此，研究者选择它们进行后续实验。代谢重编程已被公认为癌症的标志之一，可能是一种治疗上可利用的策略来克服耐药性。

在这项工作中，基于之前对癌症代谢的研究，研究者提出了一种潜在的代谢机制，赋予铁死亡，化疗和免疫治疗抗性，研究者证明了靶向SOX13/SCAF1抑制呼吸链超复合体(SCs)组装以克服嗜铁细胞介导的胃癌抗癌治疗耐药。

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近日，来自皖南医学院第一附属医院的研究者们在Nat Commun杂志上发表了题为 Targeting SOX13 inhibits assembly of respiratory chain supercomplexes to overcome ferroptosis resistance in gastric cancer 的文章，该研究证明SOX13直接靶向SCAF1，并可能通过诱导NADPH的产生来抑制铁死亡，这是一种潜在的增加晚期胃癌患者的化疗敏感性治疗策略。

治疗耐药是晚期胃癌(GC)治疗的瓶颈。铁死亡是一种非凋亡细胞死亡的铁依赖性形式，与抗癌治疗效果有关，需要进一步调查以澄清潜在的机制。

SOX13在抗铁中毒胃癌中的依赖性

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研究者构建了抗氧化铁GC细胞系，鉴定了耐铁凋亡细胞系和亲本细胞系之间的mrna失调。在GC细胞系中操纵SOX13/SCAF1的表达，并进行相关的生物学和分子分析。通过分子对接和计算筛选来筛选SOX13的潜在抑制剂。研究者发现SOX13通过直接激活SCAF1来促进电子传递链(ETC)复合物的蛋白质重塑。这导致超复合体(SCs)组装、线粒体呼吸、线粒体能量学以及化学和免疫抵抗增加。扎那米韦通过直接靶向SOX13和促进trim25介导的泛素化和SOX13降解来恢复抗铁中毒表型。本研究表明，SOX13/SCAF1在嗜铁性耐药中起重要作用，用扎那米韦靶向SOX13具有治疗潜力。

sox13靶向复方扎那米韦的铁致敏机制图

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综上所述，本研究者揭示了一种潜在的代谢机制，这种机制赋予了胃癌对铁死亡和铁死亡介导的治疗的耐药性，包括顺铂和免疫治疗。研究发现SOX13通过反激活SCAF1的表达来促进电子传递链(ETC)复合物的蛋白质重塑。这导致SCs组装、线粒体呼吸、线粒体能量学和耐药性增加。抑制SOX13/SCAF1可恢复耐铁拮抗GC细胞株的敏感性，并逆转其对铁拮抗GC细胞株的化疗作用。研究者证明SOX13直接靶向SCAF1，并可能通过诱导NADPH的产生来抑制铁死亡，这是一种潜在的治疗策略，可以增加晚期胃癌患者的化疗敏感性。然而，确切的分子机制需要进一步研究。 ( 100yiyao.com）

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