Acta Pharm Sin B：基于精确纳米系统的药物递送和协同治疗三阴性乳腺癌

来源：100医药网 2024-06-15 10:00

本研究结果通过联合筛选的方法证实了恩杂鲁胺和MK-8776在ar2o3 - tnbc中的协同抗肿瘤作用。

是女性中最常见的癌症，在癌症相关死亡中占很大比例。根据雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2 (HER2/ErbB2)的表达将其分为激素受体阳性、HER2富集和三阴性乳腺癌(TNBC)2三个主要亚型。超过30%的TNBC患者在最初的五年内被诊断为远处转移。由于没有针对ER、PR的激素治疗或针对ErbB2的靶向药物的选择，目前晚期TNBC的早期治疗方案主要基于常规细胞毒性化疗的系统给药，只有少数已被批准用于部分TNBC人群。然而，多种副作用严重限制了化疗的效率。在临床实践中，迫切需要一种替代治疗策略来治疗TNBC，从而提高治疗效果并减少不良反应。

虽然TNBC没有其他类型乳腺癌中常见的激素受体，但大约10-15%的TNBC患者表达雄激素受体(AR)。最近的研究强调了AR对TNBC致瘤性的重要影响。随着新一代抗雄激素治疗的发展，针对AR + TNBC部分的激素治疗重新引起了人们的兴趣，并为这些患者提供了一种新的治疗选择。Enzalutamide是第二代AR抑制剂，与第一代AR抑制剂(如bicalutamide)相比，由于其改善的AR亲和力和更强的AR核易位抑制作用，具有更大的抗癌活性。尽管enzalutamide在AR TNBC中的应用取得了乐观的研究结果，但由于适应性耐药和随后的肿瘤进展，总体缓解率仍不理想。

许多靶向药物已被纳入联合治疗方案，以对抗或延缓对内分泌治疗的耐药性。这些抑制剂包括细胞周期抑制剂，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，以及针对磷脂酰肌醇三激酶-蛋白激酶b -哺乳动物雷帕霉素靶点(PI3KeAKTemTOR)途径的抑制剂。PALOMA-2试验表明，细胞周期抑制剂palbociclib与内分泌治疗协同应用，有助于延长er阳性乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)。受er阳性乳腺癌协同治疗的启发，研究者试图探索细胞周期抑制剂和抗激素药物是否可以应用于AR TNBC。然而，关于AR抑制剂与靶向药物联合的研究报道较少。

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近日，来自南京医科大学第一附属医院肿瘤科的研究者们在Acta Pharm Sin B杂志上发表了题为 Precise nano-system-based drug delivery and synergistic therapy against androgen receptor-positive triple-negative breast cancer 的文章，该研究阐明了enzalutamide和MK-8776在三阴性乳腺癌中的协同作用，并开发了一种新的肿瘤靶向纳米给药系统HMnE M@H，为三阴性乳腺癌提供了一种潜在的治疗方法。

靶向雄激素受体(AR)治疗三阴性乳腺癌(TNBC)显示出巨大的治疗潜力，但其疗效尚不理想。在这里，本研究的目标是确定有希望的靶向药物，与第二代AR抑制剂enzalutamide协同作用，治疗TNBC。

联合药物筛选发现与恩杂鲁胺在三阴性乳腺癌中具有协同抗肿瘤作用的化合物

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研究者通过使用基于敏感性指数(SI)筛选药物组合的策略，研究者发现MK-8776，一种选择性检查点激酶(CHK1)抑制剂，在ar阳性TNBC中与enzalutamide表现出良好的协同作用。enzalutamide与MK-8776合用对TNBC的抗肿瘤作用比单独应用enzalutamide或MK-8776更显著。此外，研究者建立了一种基于透明质酸(HA)修饰的中空二氧化锰(HMnO2)的纳米颗粒，命名为HMnE M@H，用于包封和递送恩杂鲁胺和MK8776。

这种ha修饰的纳米系统通过pH/谷胱甘肽响应性靶向激活。HMnE M@H比单纯添加恩杂鲁胺和不加载体的MK-8776对肿瘤生长的抑制作用更明显。总之，该研究阐明了enzalutamide和MK-8776在TNBC中的协同作用，并开发了一种新的肿瘤靶向纳米给药系统HMnE M@H，为TNBC的治疗提供了一种潜在的治疗方法。

hmne和M@H的体内抗肿瘤作用

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综上所述，本研究结果通过联合筛选的方法证实了恩杂鲁胺和MK-8776在ar2o3 - tnbc中的协同抗肿瘤作用。基于筛选结果，研究者开发了一种同时负载恩杂鲁胺和MK-8776的纳米颗粒(HMnE M@H)，在肿瘤部位进行用药管理，从而提高了联合用药的疗效和靶向性。因此，应用药物联合筛选方法筛选出协同药物组合，然后使用合适的材料(如纳米材料)进行包封，可能是开发新型抗肿瘤药物的可行策略。因此，该研究构建了纳米药物递送系统HMnE M@H，作为一种潜在的治疗策略，可用于AR TNBC患者的靶向治疗。( 100yiyao.com）

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