震惊!这一个基因的缺失会同时导致肥胖和产后抑郁症!Cell：TRPC5基因变异——肥胖症与产后抑郁症背后的隐秘纽带

来源：100医药网 2024-07-18 11:10

实验结果显示，携带有TRPC5突变的雄性小鼠，在高脂饮食下体重迅速攀升，同时表现出焦虑、过度兴奋及社交能力减弱。而携带有相同基因突变的雌性小鼠，则在产后展现出类似抑郁症的行为，母子互动深受影响。

在一项新的研究中，来自贝勒医学院和剑桥大学等研究机构的研究人员发现，人类基因 TRPC5 的改变会导致肥胖症和产后。相关研究结果于2024年7月2日在线发表在Cell期刊上，论文标题为 Loss of transient receptor potential channel 5 causes obesity and postpartum depression 。

研究团队通过细胞、动物模型及人体的综合考察，发现TRPC5在下丘脑这一关键脑区中扮演着重要角色 其调控着从进食、焦虑，到社交与母性关怀的多重先天行为。

论文共同通讯作者、剑桥大学代谢与医学教授Sadaf Farooqi博士说， 我们对TRPC5在肥胖症和产后抑郁症中作用的研究始于发现两个无血缘关系的男孩的X染色体缺失了一小部分，其中就包括这个基因。这两个男孩有强烈的寻食行为、严重肥胖症和其他行为的异常改变。而他们的母亲都患有肥胖症、焦虑症和产后抑郁症。我们惊异地发现，她们体内的均有一条X染色体中缺少TRPC5基因。

肥胖症和产后抑郁症是全球性的重大健康问题。根据世界卫生组织的数据，自1990年以来，成年肥胖人群激增逾一倍，青少年肥胖率更是翻了四番。而产后抑郁症，则困扰着10%-15%的新生母亲，与严重的产妇健康问题紧密相关。在全球范围内，产后抑郁症仍然是导致妇女自杀死亡的主要原因之一。

与大脑的联系

论文共同通讯作者、贝勒医学院USDA/ARS儿童营养研究中心基础科学副主任、儿科营养学教授Yong Xu博士说， 以前的研究表明，破坏大脑中的Trpc5基因会引发小鼠食量剧增、能量消耗骤减，并由此迅速引发肥胖。

在这项新的研究中，Xu 实验室和 Farooqi 实验室合作研究了 TRPC5 在肥胖症和产后抑郁症中的作用。通过结合各实验室的专长，他们得以证实TRPC5是肥胖症、产后抑郁症和其他人类行为的重要调节因子。

为了探究TRPC5基因缺陷患者体内特征的内在机制，研究团队精心构建了一种携带人类基因变异的小鼠模型。实验结果显示，携带有TRPC5突变的雄性小鼠，在高脂饮食下体重迅速攀升，同时表现出焦虑、过度兴奋及社交能力减弱。而携带有相同基因突变的雌性小鼠，则在产后展现出类似抑郁症的行为，母子互动深受影响。有趣的是，未生育的雌性小鼠并未显现抑郁症状。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.06.001

Xu博士总结： 实验有力证明，人类TRPC5基因缺陷所呈现的特征与行为模式，在我们的小鼠模型中得到了完美复制，进而确认了TRPC5在哺乳动物先天行为调控中的核心地位。

在探究TRPC5作用机制的过程中，研究团队发现，TRPC5的调控效应至少涉及下丘脑中的两种关键神经元 Pomc神经元与催产素神经元。下丘脑弓状核中的Pomc神经元，通过抑制食物摄取来维持体重平衡，其中近90%的细胞表达Trpc5。基因干扰实验证实，Trpc5的缺失会削弱Pomc神经元抑制小鼠食欲的能力。

此外，研究人员还在小鼠下丘脑室旁核（paraventricular nucleus, PVH）的催产素神经元中发现了高水平的Trpc5表达。众所周知，大脑中这组特定神经元主要负责调节能量平衡，对压力、情绪及社会行为，尤其对母婴关系会产生深远影响。

Xu说， 除小鼠下丘脑室旁核催产素神经元中的Trpc5基因，导致雄性与雌性小鼠出现严重暴食与肥胖现象，雌性小鼠产后抑郁行为加剧，母性关怀锐减。反之，向携带缺陷基因的小鼠神经元中过表达功能性Trpc5基因，则能有效缓解上述状况。这一系列实验共同揭示，催产素神经元表面的Trpc5，是先天性母性行为的幕后推手。

Farooqi博士强调： 我们的研究成果，不仅深化了对肥胖症与产后抑郁症遗传基础和神经机制的理解，更为临床诊断带来了实质性的指导意义。筛查TRPC5基因，将为这两种疾病的临床诊断提供坚实的科学依据。并且，更重要的是，TRPC5在疾病中的核心作用，预示着针对该蛋白的治疗策略，有望开辟全新的治疗途径。 （100yiyao.com）

参考资料：

Yongxiang Li et al. . Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.06.001.

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