Redox Biol：EC

来源：100医药网 2024-07-26 15:34

本研究发现EC-S1PR2是控制炎症反应和心脏I/R损伤的关键调节因子，EC特异性S1pr2功能丧失可显著降低炎症反应和心脏I/R损伤，而EC特异性S1pr2功能获得可加重心脏I/R损伤。

再灌注治疗，包括经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和纤溶治疗，作为(MI)的关键治疗手段，能迅速恢复缺血心脏的冠状动脉血流，限制梗死面积。矛盾的是，缺血心肌的血液供应恢复会引起额外的心脏损伤，这被称为心脏缺血再灌注(I/R)损伤。这种额外的心脏损伤不仅降低了再灌注干预的有益效果，而且还增加了心肌梗死相关的发病率和死亡率。因此，迫切需要阐明心脏I/R损伤后病理性心脏重塑的详细分子机制。

与心肌细胞I/R损伤的广泛研究相反，微在心脏I/R过程中的影响仍相对不清楚。缺血心肌再灌注血流恢复后，心肌内皮细胞(ECs)的内皮功能障碍、屏障功能受损和局部炎症反应加剧了心肌再灌注后的心脏损伤。当心肌血液灌注受限时，能量代谢减少导致线粒体数量增加，通过激活线粒体裂变来满足细胞代谢需求。

然而，在病理条件下，这种过度的线粒体分裂可导致线粒体损伤，损害线粒体氧化还原稳态，增加氧化应激，降低线粒体膜电位，提高线粒体通透性，触发线粒体DNA (mtDNA)渗漏到细胞质中。然而，尚不清楚I/R诱导的ECs线粒体损伤是否会引发炎性小体激活并导致随后的焦亡，最终加剧心脏I/R损伤。

Sphingosine 1-phosphate (S1P)是一种具有生物活性的脂质分子，是心血管发育和功能的重要调节因子。S1P通过包括S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4和S1PR5在内的5个G蛋白偶联受体家族发挥调控作用，因此具有多种多样的生物学功能。前期研究表明，S1PR1、S1PR2和S1PR3是心脏组织中主要的S1P受体亚型。文献表明，S1P通过S1PR1信号传导发挥心脏保护作用，而S1PR2干扰内皮功能障碍，可能对心脏产生不利影响。然而，ec表达的S1PR2是否参与心脏I/R损伤过程仍是完全未知的。

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近日，来自同济大学医学院上海东方医院的研究者们在Redox Biol杂志上发表了题为 A detrimental role of endothelial S1PR2 in cardiac ischemia-reperfusion injury via modulating mitochondrial dysfunction, NLRP3 inflammasome activation, and pyroptosis 的文章，该研究表明EC-S1PR2诱导线粒体过度分裂，导致NLRP3炎性体激活，随后引发细胞焦亡，最终加剧炎症反应，加重I/R后的心脏损伤。

Sphingosine 1-phosphate (S1P)是一种具有生物活性的脂质分子，通过S1P受体对心血管功能产生多方面的影响，但其对心脏I/R损伤的影响尚不完全清楚。

血浆脂质组学质谱分析显示，小鼠心脏I/R损伤后，包括鞘氨醇1-磷酸(S1P)在内的鞘氨醇脂质显著下调。(CHD)患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后血浆中S1P水平也明显低于未行PCI治疗的患者。研究发现S1P通过内皮细胞(EC)-S1PR1发挥心脏保护作用，而EC- s1pr2对心脏I/R有不利影响。数据显示，ec特异性S1pr2功能丧失可显著减轻炎症反应和心脏I/R损伤，而ec特异性S1pr2功能获得可加重心脏I/R损伤。

S1P参与心脏缺血再灌注损伤的过程

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机制上，EC-S1PR2通过RHO/ROCK1/DRP1途径启动线粒体过度分裂和ROS产生升高，导致NLRP3炎性体激活和随后的细胞焦亡，从而加剧炎症和I/R损伤。此外，rgd -肽磁性纳米颗粒包装S1PR2 - sirna特异性敲低内皮细胞中的S1PR2可显著改善心脏I/R损伤。综上所述，本研究表明，EC-S1PR2诱导线粒体过度分裂，导致NLRP3炎性体激活，随后引发细胞焦亡，最终加剧炎症反应，加重I/R后的心脏损伤。

ec靶向S1PR2下调可减轻体内心脏I/R损伤

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综上所述，本研究发现EC-S1PR2是控制炎症反应和心脏I/R损伤的关键调节因子，EC特异性S1pr2功能丧失可显著降低炎症反应和心脏I/R损伤，而EC特异性S1pr2功能获得可加重心脏I/R损伤。机制上，S1P-S1PR2信号通路激活RHO/ROCK1/DRP1通路诱导EC线粒体高分裂，导致mtDNA释放到细胞质中，导致NLRP3炎性体活化，随后诱导细胞焦亡，从而加重心脏I/ r诱导的炎症反应和心脏损伤。此外，研究者构建了rgd -肽磁性纳米颗粒包装S1PR2 - sirna，特异性敲除ECs中的S1PR2，显著改善了体内心脏I/R损伤，为通过S1PR2信号通路治疗心脏I/R损伤提供了一种有前景的ec方法。 ( 100yiyao.com）

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