Redox Biol:EC |
来源:100医药网 2024-07-26 15:34
本研究发现EC-S1PR2是控制炎症反应和心脏I/R损伤的关键调节因子,EC特异性S1pr2功能丧失可显著降低炎症反应和心脏I/R损伤,而EC特异性S1pr2功能获得可加重心脏I/R损伤。再灌注治疗,包括经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和纤溶治疗,作为(MI)的关键治疗手段,能迅速恢复缺血心脏的冠状动脉血流,限制梗死面积。矛盾的是,缺血心肌的血液供应恢复会引起额外的心脏损伤,这被称为心脏缺血再灌注(I/R)损伤。这种额外的心脏损伤不仅降低了再灌注干预的有益效果,而且还增加了心肌梗死相关的发病率和死亡率。因此,迫切需要阐明心脏I/R损伤后病理性心脏重塑的详细分子机制。
与心肌细胞I/R损伤的广泛研究相反,微在心脏I/R过程中的影响仍相对不清楚。缺血心肌再灌注血流恢复后,心肌内皮细胞(ECs)的内皮功能障碍、屏障功能受损和局部炎症反应加剧了心肌再灌注后的心脏损伤。当心肌血液灌注受限时,能量代谢减少导致线粒体数量增加,通过激活线粒体裂变来满足细胞代谢需求。
然而,在病理条件下,这种过度的线粒体分裂可导致线粒体损伤,损害线粒体氧化还原稳态,增加氧化应激,降低线粒体膜电位,提高线粒体通透性,触发线粒体DNA (mtDNA)渗漏到细胞质中。然而,尚不清楚I/R诱导的ECs线粒体损伤是否会引发炎性小体激活并导致随后的焦亡,最终加剧心脏I/R损伤。
Sphingosine 1-phosphate (S1P)是一种具有生物活性的脂质分子,是心血管发育和功能的重要调节因子。S1P通过包括S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4和S1PR5在内的5个G蛋白偶联受体家族发挥调控作用,因此具有多种多样的生物学功能。前期研究表明,S1PR1、S1PR2和S1PR3是心脏组织中主要的S1P受体亚型。文献表明,S1P通过S1PR1信号传导发挥心脏保护作用,而S1PR2干扰内皮功能障碍,可能对心脏产生不利影响。然而,ec表达的S1PR2是否参与心脏I/R损伤过程仍是完全未知的。
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近日,来自同济大学医学院上海东方医院的研究者们在Redox Biol杂志上发表了题为 A detrimental role of endothelial S1PR2 in cardiac ischemia-reperfusion injury via modulating mitochondrial dysfunction, NLRP3 inflammasome activation, and pyroptosis 的文章,该研究表明EC-S1PR2诱导线粒体过度分裂,导致NLRP3炎性体激活,随后引发细胞焦亡,最终加剧炎症反应,加重I/R后的心脏损伤。
Sphingosine 1-phosphate (S1P)是一种具有生物活性的脂质分子,通过S1P受体对心血管功能产生多方面的影响,但其对心脏I/R损伤的影响尚不完全清楚。
血浆脂质组学质谱分析显示,小鼠心脏I/R损伤后,包括鞘氨醇1-磷酸(S1P)在内的鞘氨醇脂质显著下调。(CHD)患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后血浆中S1P水平也明显低于未行PCI治疗的患者。研究发现S1P通过内皮细胞(EC)-S1PR1发挥心脏保护作用,而EC- s1pr2对心脏I/R有不利影响。数据显示,ec特异性S1pr2功能丧失可显著减轻炎症反应和心脏I/R损伤,而ec特异性S1pr2功能获得可加重心脏I/R损伤。
S1P参与心脏缺血再灌注损伤的过程
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机制上,EC-S1PR2通过RHO/ROCK1/DRP1途径启动线粒体过度分裂和ROS产生升高,导致NLRP3炎性体激活和随后的细胞焦亡,从而加剧炎症和I/R损伤。此外,rgd -肽磁性纳米颗粒包装S1PR2 - sirna特异性敲低内皮细胞中的S1PR2可显著改善心脏I/R损伤。综上所述,本研究表明,EC-S1PR2诱导线粒体过度分裂,导致NLRP3炎性体激活,随后引发细胞焦亡,最终加剧炎症反应,加重I/R后的心脏损伤。
ec靶向S1PR2下调可减轻体内心脏I/R损伤
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综上所述,本研究发现EC-S1PR2是控制炎症反应和心脏I/R损伤的关键调节因子,EC特异性S1pr2功能丧失可显著降低炎症反应和心脏I/R损伤,而EC特异性S1pr2功能获得可加重心脏I/R损伤。机制上,S1P-S1PR2信号通路激活RHO/ROCK1/DRP1通路诱导EC线粒体高分裂,导致mtDNA释放到细胞质中,导致NLRP3炎性体活化,随后诱导细胞焦亡,从而加重心脏I/ r诱导的炎症反应和心脏损伤。此外,研究者构建了rgd -肽磁性纳米颗粒包装S1PR2 - sirna,特异性敲除ECs中的S1PR2,显著改善了体内心脏I/R损伤,为通过S1PR2信号通路治疗心脏I/R损伤提供了一种有前景的ec方法。 ( 100yiyao.com)
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