Nat Commun：癌症遗传学研究的新模式或能指向肿瘤抑制基因作为潜在的新型癌症疗法靶点

来源：100医药网 2024-08-07 15:00

本文研究结果表明，基因拷贝数的增加和减少都能以令人惊讶的方式发生，从而驱动癌症进化，这一研究发现挑战了科学家们关于这些相互作用如何发生的传统观点和认知。

癌症是由机体细胞随着时间所发生的遗传改变所引起的，有两种主要的变化类型，即体细胞突变（somatic mutations，DNA序列的改变）和拷贝数改变（copy number alterations，特定基因拷贝数的改变），截止到目前为止，这两种类型的改变被认为会共同促进癌症发生，但科学家们需要进行系统性的研究来揭示其如何在相同个体机体中影响相同的基因。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为 Copy number losses of oncogenes and gains of tumor suppressor genes generate common driver mutations 的研究报告中，来自巴塞罗那生物医学研究所等机构的科学家们通过研究发现，癌症进展或许会受到基因拷贝数改变和突变之间相互作用的明显影响，本文研究证实了此前的研究知识，即拷贝数的减少与肿瘤抑制基因（其阻碍了癌症保护功能）的突变有关，而拷贝数的增加与驱动癌症发生的癌基因突变数量的增加有关。

让研究人员意想不到的是，他们建立了基因拷贝数增加与肿瘤抑制基因突变之间的关联，以及较低水平的拷贝数与癌基因突变增加之间的关联，突变和拷贝数之间这种矛盾关联也被发现在癌症基因组中普遍存在。研究者Elizaveta Besedina说道，我们提供了关于遗传改变在癌症发生过程中所扮演角色的新见解，或为考虑将肿瘤抑制基因作为潜在癌症疗法靶点开辟了新的路径。本文研究结果表明，基因拷贝数的增加和减少都能以令人惊讶的方式发生，从而驱动癌症进化，这一研究发现挑战了科学家们关于这些相互作用如何发生的传统观点和认知，并表明，他们过去或许错过了重要的致癌事件。

癌症遗传学研究的新模式或能指向肿瘤抑制基因作为潜在的新型癌症疗法靶点

图片来源：Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-50552-1

二次打击 （Second-hit）事件涉及一种基因改变类型，比如突变，其常常与另一事件（通常是拷贝数改变）结合发生，这种组合放大了单一事件的影响效应，从而增加了癌症发生的可能性；众所周知，这种情况会发生在遗传性癌症风险变异中，比如BRCA1基因的致病性突变，其会引起和。文章中，研究人员重点对涉及体细胞突变且较少研究的 第二次打击 （second hits）进行研究，结果发现，这些事件是不同癌症类型发生的共同驱动因素，这一发现强调了在基因组分析中考虑不同类型突变组合的重要性。

为此，研究人员开发了一种名为MutMatch的新方法来研究癌症中突变和拷贝数改变所产生的组合效应，他们分析了大约18,000份肿瘤的遗传数据来揭示遗传改变的模式，Besedina博士说道，这两次事件对于理解肿瘤进展的晚期阶段非常重要，我们设定了不同遗传改变之间的复杂相互作用，以及其如何共同促进癌症发生。随后研究人员为未来进行癌症遗传学研究提供了一张路线图，通过深入揭示不同类型遗传改变之间的相互作用，他们就能理解癌症是如何发生和进展的，这一知识或许就有望帮助开发治疗疾病的新型有效疗法。

理解突变和拷贝数改变之间的相互作用或能促使科学家们识别出癌症疗法的新型靶点，包括此前被忽视的靶点，比如肿瘤抑制基因，但矛盾的是，因为这些基因也能通过拷贝数增加来驱动癌症发生，这就表明，其中很多突变都是所谓的 显性阴性 （dominant negative）突变。然而从原则上来讲，其都是疗法所靶向作用的，这就是这些新的遗传见解如何促进科学家们识别新型癌症药物或对当前药物重新定向从而提高其作用效率。理解肿瘤的多样化遗传蓝图或能帮助研究人员将患者更精确分类为不同亚群，从而有助于指导个体化的治疗，从而潜在帮助识别能因当前疗法获益的其他患者亚群。

综上，本文研究结果表明，通过对点突变和拷贝数改变选择特征及其在基因和组织中发生的相互作用的全面推断，研究人员识别出了驱动基因的9种进化原型，其就能代表遗传改变所激活/失活的不同机制。（100yiyao.com）

参考文献：

Besedina, E., Supek, F. .Nat Commun15, 6139 (2024). doi：10.1038/s41467-024-50552-1

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