Cell Rep：特殊的蛋白突变及与之相关的DNA结构空间改变或会促进人类白血病的发生

来源：100医药网 2024-08-20 14:00

本文研究结果确立了STAG2能作为染色质接触、基因表达和机体造血系统分化的关键调节性因子，同时还识别出了可能会参与人类白血病发生的候选靶向基因。

黏连蛋白（cohesin）能塑造染色质的架构，包括增强子-启动子的相互作用等，其组分，尤其是STAG2（而不是平行的STAG1）在机体髓系中会经常发生突变。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为 STAG2 mutations reshape the cohesin-structured spatial chromatin architecture to drive gene regulation in acute myeloid leukemia 的研究报告中，来自莱布尼茨治疗研究所等机构的科学家们通过对数百名急性髓性（AML）患者进行研究后发现，STAG2蛋白的特殊突变会引发细胞核中DNA折叠的改变，从而促进AML的发展。

细胞核内DNA三维结构是由黏连蛋白复合体来稳定的，其有助于正确折叠DNA并调节基因活性，黏连蛋白包括两种非常相似的亚单位，即STAG1或STAG2；在髓性白血病中，黏连蛋白亚单位STAG2的突变尤为常见，而STAG1的突变几乎从未被观察到过。研究者Michael Rehli博士说道，我们想通过研究找到为何STAG2亚单位会经常受到影响以及其发生突变如何导致黏连蛋白复合体功能丧失，从而促进白血病的发生。

通过联合研究后，研究人员分析了携带或不携带黏连蛋白突变的AML患者样本中DNA空间结构的改变情况，结果发现，STAG2的突变会导致AML细胞中DNA结构发生改变。这些改变会损伤正常的基因调节，从而导致某些基因要么被过度激活，要么根本不会被激活，这一研究发现特别值得注意的是，这些干扰或许并不能被STAG1蛋白补偿，这或许就强调了STAG2蛋白在AML发病过程中所扮演的关键角色。

特殊的蛋白突变及与之相关的DNA结构空间改变或会促进人类白血病的发生

图片来源：Cell Reports (2024). DOI:10.1016/j.celrep.2024.114498

在进一步的研究中，研究人员分析了来自新生儿脐带血中的造血，这些干细胞是能发育成为血液和免疫细胞的前体细胞。研究者Alexander Fischer博士解释道，我们能促使这些细胞中的STAG2失活，此后其就难以正常发育并会保持处于一种不成熟的状态，这就是AML的典型特征；有趣的是，当STAG1处于失活状态时，这一问题或许就并不会发生，这就表明，STAG2对于这些细胞的正常发育非常重要。

研究结果表明，STAG2在DNA的组织、基因活性的调节和分化为血液和免疫细胞的过程中扮演着至关重要的角色，STAG2基因的突变会导致AML的发生，研究者表示，这一创新性的研究能为揭示AML的分子机制提供非常有价值的见解，同时也有望帮助开发新型和治疗手段。综上，本文研究结果确立了STAG2能作为染色质接触、基因表达和机体造血系统分化的关键调节性因子，同时还识别出了可能会参与人类白血病发生的候选靶向基因。（100yiyao.com）

参考文献：

Alexander Fischer, Benjam n Hern ndez-Rodr guez, Roger Mulet-Lazaro, et al. STAG2 mutations reshape the cohesin-structured spatial chromatin architecture to drive gene regulation in acute myeloid leukemia, Cell Reports (2024). DOI:10.1016/j.celrep.2024.114498

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