Nature Medicine:循环肿瘤DNA预测癌症相关静脉血栓风险:液体活检引领精准医疗新方向 |
该研究旨在探讨ctDNA是否能作为癌症相关VTE的独立,并开发基于ctDNA的机器学习模型,以提高VTE风险评估的精准度。通过对多个患者队列的数据分析,研究团队评估了ctDNA及游离DNA(cfDNA)与VTE风险之间的关联,并验证了其在不同癌症类型中的适用性 。
该研究分析了来自三个不同患者队列的数据:发现队列、前瞻性验证队列以及(NSCLC)患者的广泛验证队列。研究的重点是评估通过液体活检获取的ctDNA数据是否可以作为VTE的有效预测指标。使用了两种不同的ctDNA测序方法:MSK-ACCESS和ctDx Lung,它们都是基于混合捕获的下一代测序技术(Next-Generation Sequencing, NGS)。
在分析中,研究团队使用了Fine-Gray回归模型(Fine-Gray Regression Model)和Aalen-Johansen估计法,以评估ctDNA和cfDNA与VTE风险的关联。机器学习模型则采用了随机生存森林模型(Random Survival Forest, RSF)进行训练和预测,模型的性能通过Harrell s c-index及时间依赖的AUROC曲线来评估 。
ctDNA与癌症相关VTE风险的关联(Credit:Nature Medicine)
Aalen-Johansen曲线与Fine-Gray模型风险比:图a展示了通过Aalen-Johansen曲线和Fine-Gray回归模型计算出的从首次ctDNA测序时间到VTE发生的时间,死亡被视为竞争风险。在发现队列中,有ctDNA的患者相比无ctDNA的患者,发生VTE的风险显著更高(HR = 2.49, 95% CI: 1.99 3.11, P = 1.1 10⁻ ⁵)。
VAF分位数分层分析:图b进一步展示了根据ctDNA的变异等位基因频率(Variant Allele Fraction, VAF)的不同分位数进行的分层分析。研究表明,随着VAF的升高,患者发生VTE的风险也随之增加,这表明ctDNA与VTE的风险呈现剂量依赖关系。
不同癌症类型中的VTE风险:图c显示了对于不同癌症类型,检测到ctDNA的患者发生VTE的风险比(HR)。虽然在非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌和胰腺癌等高风险癌症类型中ctDNA与VTE风险显著相关,但在某些癌症类型(如、肝胆癌和)中并没有发现显著关联。
特定基因突变的影响:图d分析了特定基因突变(如KRAS、STK11和KEAP1)对VTE风险的影响,研究发现这些基因的突变与VTE风险显著相关,但在某些癌症类型中,基因突变并未对VTE风险产生显著影响。
验证队列和广泛适用性队列的结果:图e显示了在验证队列和广泛性队列中的Fine-Gray回归模型结果。这些结果进一步验证了ctDNA与VTE风险的显著关联,表明这种关联不仅局限于发现队列,也适用于更广泛的患者群体。
在发现队列中,464名患者(约11%)在ctDNA检测后发生了VTE事件。统计结果显示,检测到ctDNA的患者发生VTE的风险显著高于未检测到ctDNA的患者(HR = 2.49, 95% CI: 1.99 3.11, P 0.001)。此外,ctDNA的变异等位基因频率(Variant Allele Fraction, VAF)越高,VTE的风险也越高,表明二者之间存在剂量依赖关系 。
进一步分析显示,cfDNA浓度与VTE风险也存在显著关联。在所有癌症类型中,cfDNA浓度较高的患者更易发生VTE。这表明cfDNA可能通过与中性粒细胞胞外陷阱(Neutrophil Extracellular Traps, NETs)相关的机制参与血栓的形成 。
机器学习模型验证了ctDNA在VTE风险评估中的预测能力。基于ctDNA的模型相较于Khorana评分在多个癌症类型中表现出更高的预测准确性。特别是在非小细胞肺癌(NSCLC)和胰腺癌患者中,ctDNA的预测能力尤为显著 。
与癌症患者VTE相关的预测因子(Credit:Nature Medicine)
多变量Fine-Gray模型:图a显示了在发现队列中,通过多变量Fine-Gray模型分析得出的VTE风险预测因子。该模型中包括了检测到ctDNA(+ctDNA)的患者,以及cfDNA的血浆浓度(以ng/ml为单位)。研究结果显示,检测到ctDNA的患者VTE风险显著增加,而cfDNA浓度的升高同样与VTE风险相关。
随机生存森林模型(RSF):图b展示了基于RSF模型的预测能力评估。该模型通过五折交叉验证和验证队列进行训练,整合了不同变量(如ctDNA、cfDNA等)的数据。模型的Harrell s c-index平均值显示,包含所有变量的RSF模型的预测能力优于仅基于Khorana评分(Khorana score, KS)的传统风险评估方法。具体来说,LB+模型(包括ctDNA等液体活检变量)在所有验证队列中的表现显著优于KS模型。
动态ROC曲线:图c显示了用于预测6个月内VTE发生率的动态ROC曲线。该曲线基于RSF模型计算了VTE发生的概率,AUC(曲线下面积)用来评估模型的预测能力。研究结果显示,包含ctDNA等变量的模型在预测准确性方面明显优于仅基于Khorana评分的模型。
该研究首次系统性验证了ctDNA作为癌症相关VTE的独立预测因子,特别是在高风险癌症患者中,ctDNA能够显著提高VTE风险的预测准确性。与传统的Khorana评分相比,基于液体活检的模型不仅可以更加精准地识别出高风险患者,还可以通过实时监测ctDNA水平,帮助临床医生动态调整治疗方案 。
在癌症患者中,使用抗凝药物(anticoagulation)预防癌症相关静脉血栓栓塞症(VTE)时,根据是否检测到ctDNA进行分层分析的结果(Credit:Nature Medicine)
ctDNA+患者中的抗凝治疗效果(图a):对于检测到ctDNA的患者,研究使用Aalen-Johansen曲线分析了从血浆采样到VTE发生的时间,死亡被视为竞争风险。结果显示,在这些患者中,使用抗凝药物的患者发生VTE的风险显著降低(调整后的风险比HR = 0.50, 95% CI: 0.30 0.81),表明抗凝治疗对于ctDNA+患者在降低VTE风险方面具有潜在的预防作用。
ctDNA-患者中的抗凝治疗效果(图b):对于未检测到ctDNA的患者,研究显示抗凝治疗并未显著降低VTE发生的风险(调整后的风险比HR = 0.89, 95% CI: 0.40 2.0)。这意味着对于ctDNA-患者,抗凝治疗在预防VTE方面的效果可能较为有限。
未来的研究可以进一步探索ctDNA和cfDNA在不同癌症类型中的具体机制,以及它们在VTE形成中的作用。此外,液体活检技术的广泛应用也为VTE风险的无创、便捷预测提供了新的思路,有望在临床实践中得到更广泛的应用 。
通过该研究,研究团队证明了ctDNA和cfDNA在预测癌症相关VTE中的潜力。基于ctDNA的液体活检模型不仅提高了VTE的预测能力,还为癌症患者的个性化治疗提供了新的方向。随着更多验证研究的开展,液体活检技术有望在癌症相关VTE风险评估中成为一种标准工具,为临床决策提供更多依据 。
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