《自然》:生酮背刺癌王!科学家首次发现,生酮饮食迫使胰腺癌改变代谢方式、暴露致命破绽 |
来源:网络 2024-08-26 11:44
在生酮饮食的同时,用药物阻断胰腺癌的翻译调控通路,就能置胰腺癌于死地?我们之前也成报道过生酮饮食的多种抗癌方式。
例如,[1];[2];以及[3],等等。
虽然阅 机制 无数,但是今天这个抗癌思路,还是让我大呼 过瘾 。
今日,由加州大学旧金山分校Davide Ruggero领衔的研究团队(杨浩君是论文的第一作者),在顶级期刊《自然》上发表一项重磅研究成果。
他们发现,生酮饮食其实也拿没办法,从正常饮食切换到生酮饮食,胰腺癌照样生长,完全不受影响。不过,他们注意到,胰腺癌为了适应饮食变化,也付出了代价:它通过翻译调控的方式,将自身的代谢方式切换到可以将酮体作为能源的模式。
胰腺癌的这一转变,一下子让Ruggero团队看到了破绽:在生酮饮食的同时,用药物阻断胰腺癌的翻译调控通路,就能置胰腺癌于死地。
如此看来,对付癌王,懂点儿兵法还是有好处的。
▲论文首页截图
说起来,Ruggero团队在一开始的研究计划并不是生酮饮食和胰腺癌,而是禁食是如何改变代谢方式,进而有益健康的。
在让小鼠禁食24小时之后,他们发现,真核翻译起始因子4E(eIF4E)的209位丝氨酸磷酸化水平增加,这种磷酸化后的eIF4E(P-eIF4E)处于激活状态。而且,eIF4E唯一已知的激酶MNK,在禁食期间活性也增加。
不过,在小鼠开始吃饭之后,P-eIF4E的水平就会降低。显然,eIF4E的活性受进食状态的影响。
▲eIF4E的活性受进食状态的影响
从转录组的水平来看,在禁食期间,有615个转录本的翻译效率显著上调。
这些基因主要参与脂质代谢,其中又以酮体的产生居首位。例如,酮体生成的限速酶Hmgcs2,以及肝脏脂质代谢/酮体生成的主调控因子PPAR 等。
显然,从进食到禁食的转变改变了肝脏的蛋白翻译格局,特别是增加了参与脂质代谢和酮体生成的基因的翻译。
▲酮体生成排第一
那么以上的基因翻译变化是由禁食诱导的P-eIF4E调控的吗?
答案是肯定的。
定点突变eIF4E第209位丝氨酸(eIF4ES209A)之后,与野生型小鼠相比,禁食24小时的突变鼠产生的 -羟丁酸(BHB,血液中最丰富的酮体)显著减少。
而且,之前在禁食时翻译上调的615个基因中,有445个基因在突变鼠的肝脏中显著下调,其中就包括Ppara和Hmgcs2。
后续研究还证实,P-eIF4E直接与mRNA的特定区域相互作用,进而完成对蛋白翻译的调节。
▲P-eIF4E确实在调控特定基因的翻译
在上面的研究中,我们已经知道,禁食激活了MNK-eIF4E通路,导致eIF4E磷酸化被激活,进而改变翻译网络,促进酮体的产生。
那么,接下来的问题是:禁食又是如何激活MNK-eIF4E通路的呢?
Ruggero团队注意到,之前已经有研究证实,禁食的主要特征之一是血液中游离脂肪酸(例如棕榈酸、油酸和亚油酸)水平增加,而且这些脂肪酸也可以作为信号分子发挥作用。
于是,脂肪酸就成了他们的突破口。
在用上述三种脂肪酸处理肝细胞之后,他们发现这些脂肪酸都能激活MNK-eIF4E通路,尤其是亚油酸。然而,这些脂肪酸并不是直接作用于MNK,而是直接与MNK上游的AMPK相互作用,并激活AMPK,继而激活MNK-eIF4E通路。
简单来说,就是禁食会增加脂肪酸水平,游离的脂肪酸与AMPK互作并激活AMPK,AMPK随后又磷酸化MNK,被磷酸化激活的MNK再磷酸化eIF4E,促进P-eIF4E的形成,最终调控蛋白的翻译网络,提升酮体水平。
▲通路探秘
考虑到生酮饮食也会增加酮体的产生,Ruggero团队想知道背后是不是有类似的机制。
他们发现,在将小鼠的饮食换成生酮饮食之后,肝脏中AMPK磷酸化水平和活性增加,P-eIF4E的水平也显著增加。而用药物抑制AMPK活性,则会降低MNK和eIF4E的磷酸化水平。
不难看出,P-eIF4E也调控着生酮饮食的酮体产生。
这个时候,一种全新的抗癌思路就浮现在Ruggero和他同事的脑海中:有些癌细胞为了生存也会将酮体作为能量来源,如果阻断上面发现的通路,是不是就可以抗癌了。
他们先用两种胰腺癌细胞系检验了上述假设。
研究结果显示,单独的生酮饮食或者MNK抑制剂(eFT508),都不能抑制肿瘤的生长;而将生酮饮食与MNK抑制剂联合使用,则可以显著抑制肿瘤的生长。
▲生酮饮食(Keto)联合MNK抑制剂(eFT508),有显著抗癌效果
究其背后原因,原来是生酮饮食重塑了癌细胞的翻译组,例如癌细胞中MNK-eIF4E通路被激活,生产酮体,在能量不足的情况下,癌细胞就利用酮体供能。
而MNK抑制剂(eFT508)恰好阻断了这一过程,让癌细胞在生酮饮食的情况下真的无 粮 可吃。
▲机制示意图
总的来说,Davide Ruggero团队的这项研究表明,在禁食/生酮饮食条件下,游离脂肪酸会激活AMPK-MNK-eIF4E通路,进而调节细胞特定基因的翻译水平,重塑细胞的能量代谢方式。据了解,这也是科学家首次发现P-eIF4E参与了翻译调控。
对于胰腺癌而言,在生酮饮食的条件下,癌细胞会通过翻译调控的方式重置自己的代谢途径,以适应生酮饮食带来的能量供应不足问题。这不仅揭示生酮饮食对胰腺癌无效的机制,也为生酮饮食联合药物治疗胰腺癌提供了新思路。
据了解,MNK抑制剂(eFT508)已经处于临床研究阶段。值得注意的是,除了抗癌之外,Ruggero团队2021年的一项研究成果还显示,eFT508还有治疗肥胖症的潜力[5]。
期待Ruggero团队后续的研究成果。
参考文献:
[1].Hopkins BD, Pauli C, Du X, et al. Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors [published correction appears in Nature. 2018 Nov;563(7731):E24. doi: 10.1038/s41586-018-0506-3]. Nature. 2018;560(7719):499-503. doi:10.1038/s41586-018-0343-4
[2].Dai X, Bu X, Gao Y, et al. Energy status dictates PD-L1 protein abundance and anti-tumor immunity to enable checkpoint blockade. Mol Cell. 2021;81(11):2317-2331.e6. doi:10.1016/j.molcel.2021.03.037
[3].Dmitrieva-Posocco O, Wong AC, Lundgren P, et al. -Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer. Nature. 2022;605(7908):160-165. doi:10.1038/s41586-022-04649-6
[4].Yang, H., Zingaro, V.A., Lincoff, J. et al. Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis. Nature. 2024. doi:10.1038/s41586-024-07781-7
[5].Conn CS, Yang H, Tom HJ, et al. The major cap-binding protein eIF4E regulates lipid homeostasis and diet-induced obesity. Nat Metab. 2021;3(2):244-257. doi:10.1038/s42255-021-00349-z
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