Nature Genetics:序列特征与药物疗效的巧妙结合:无义突变治疗的未来 |
过早终止密码子(Premature Termination Codons, PTCs)是在编码序列中由于碱基突变引发的非正常终止信号,导致翻译过程提前结束,生成截短的、功能丧失的蛋白质。大约10%到20%的遗传性疾病与PTCs相关,这类突变还在肿瘤抑制基因的失活中起着关键作用。例如,常见的囊性纤维化(Cystic Fibrosis)和杜氏肌症(Duchenne Muscular Dystrophy)中,PTCs都与疾病的发病机制息息相关。此外,PTCs不仅导致不完全蛋白质的合成,还通过无义介导的mRNA降解(nonsense-mediated mRNA decay, NMD)进一步减少截短蛋白质的产生,从而加剧疾病的症状。
现今的研究表明,通过翻译贯通(translational readthrough)的策略,有可能缓解PTCs带来的负面效应。翻译贯通指的是小分子药物通过促进近似密码子的tRNA替代终止因子(translation termination factors),从而绕过PTCs,继续翻译出全长蛋白质。尽管在动物模型中已经显示出部分药物的疗效,但在不同疾病基因的临床应用中,药物诱导的贯通效率存在显著差异,特别是某些PTCs的响应性较差,极大限制了这些疗法的实际应用。
为了应对这一挑战,Nature Genetics的研究报道 Genome-scale quantification and prediction of pathogenic stop codon readthrough by small molecules ,通过深度突变扫描(Deep Mutational Scanning, DMS)的方法,系统性地量化了八种小分子药物对约5800个人类病理性PTCs的贯通效果。研究发现,不同药物对于不同PTCs的作用效果与局部序列环境密切相关。基于这些数据,研究者们构建了可解释的预测模型,能够准确预测药物在全基因组范围内诱导的贯通效率。通过对内源性终止密码子贯通的定量分析验证了这些模型的准确性,为将来设计临床试验和开发个性化无义突变抑制疗法(nonsense suppression therapies)提供了理论支持和实践。
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