Nature子刊：刘娟团队揭示法尼基焦磷酸促进树突状细胞迁移和自身免疫

来源：生物世界 2024-10-28 10:24

该研究通过整合多组学数据和免疫学功能研究，首次证明了胆固醇代谢中间体FPP的积累通过重塑线粒体结构与代谢促进迁移性树突状细胞的存活，从而加剧病理性自身免疫和炎症反应。

海军军医大学所暨免疫与炎症全国重点实验室刘娟教授团队在Nature Metabolism 期刊发表了题为：Farnesyl pyrophosphate potentiates dendritic cell migration in autoimmunity through mitochondrial remodelling的研究论文

该研究首次报道了甲羟戊酸代谢中间产物法尼基焦磷酸能够通过重塑线粒体结构和代谢促进迁移性树突状细胞的存活，从而加剧系统性红斑的机体炎症反应。这项工作不仅揭示了树突状细胞迁移及功能的新型代谢调控机制，也解析了自身免疫性疾病的新型发病机制，为开发新型的疾病干预手段开辟了新的方向。

在这项新研究中，研究团队通过分析人类单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，并结合转录组学、代谢组学、透射电子显微镜等手段研究了狼疮病人及小鼠中迁移性树突状细胞的转录和代谢特征。同时通过构建树突状细胞条件性的Hmgcr（羟甲基戊二酰辅酶A还原酶）基因缺陷小鼠来研究代谢对树突状细胞功能及自身免疫病的调控作用。结果表明，迁移性树突状细胞在狼疮病人皮肤组织中明显富集，而甲羟戊酸途径的中间体法尼基焦磷酸（FarnesylPyrophosphate，FPP）在狼疮来源的迁移性树突状细胞中明显积累。

Hmgcr/FPP通路能够协调蛋白质香叶基香叶基化和线粒体重塑来促进迁移性树突状细胞的存活和生发中心反应。分子机制层面，FPP介导的RhoA蛋白香叶基香叶基化能够促进RhoA-MFN相互作用，进而诱发线粒体融合和三羧酸循环，进而促进迁移性树突状细胞的线粒体呼吸及内质网稳定性。辛伐他汀作为一种甲羟戊酸途径的化学抑制剂，可恢复迁移性树突状细胞的线粒体紊乱，抑制狼疮小鼠过度的树突状细胞迁移及存活，进而改善系统性红斑狼疮（SLE）小鼠的炎症损伤。

法尼基焦磷酸通过重塑线粒体结构和代谢促进树突状迁移和自身免疫

总的来说，该研究通过整合多组学数据和免疫学功能研究，首次证明了胆固醇代谢中间体FPP的积累通过重塑线粒体结构与代谢促进迁移性树突状细胞的存活，从而加剧病理性自身免疫和炎症反应。该研究不仅解析了在系统性红斑狼疮等自身免疫病中驱动树突状细胞异常迁移的新型代谢机制，也为深入认识自身免疫性疾病的免疫学原理、并研发新型的细胞和代谢靶向策略提供了全新的思路。

海军军医大学免疫所暨免疫与炎症全国重点实验室张晓敏博士、中国医学科学院基础医学研究所陈亚丽博士后为论文共同第一作者，海军军医大学免疫所暨免疫与炎症全国重点实验室刘娟教授为论文通讯作者。

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