科学家在人类多疾病生物标志物研究领域取得的新进展!

来源：100医药网 2024-10-31 10:06

血液中的大脑生物标志物或能预测机体的中风风险、中国科学家识别出与人类脑损伤相关的特殊生物标志物、新的生物标志物可预测哪些肾癌患者受益于免疫疗法

本文中，小编整理了近期科学家们发表的多篇重要研究成果，共同他们在人类多疾病生物标志物研究领域取得的新进展，分享给大家！

【1】

doi：10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069440

反映大脑损伤的生物标志物并不常用于进行房颤（AF，atrial fibrillation）中风的风险评估，神经丝轻链（NFL，Neurofilament light chain）是一种在脑损伤后能释放到血液中的新型生物标志物。近日，一篇发表在国际杂志Circulation上题为 Neurofilament Light Chain and Risk of Stroke in Patients With Atrial Fibrillation 的研究报告中，来自乌普萨拉大学等机构的科学家们通过研究发现，一种能反映大脑健康的简单血液测试或能帮助预测哪些人群遭受中风的风险最大，这一研究发现或能用于房颤患者更个体化的治疗。

图片来源：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069440

房颤是一种最常见的，大约三分之一的人群会在其一生中的某个阶段受到影响，同时房颤也是发生中风最常见的原因，由于心律失常会增加心房中形成的风险，因此，很多房颤患者都会接受抗凝治疗从而预防中风发生。然而，由于抗凝疗法会导致严重出血的风险增加，只有中度或高风险的中风患者才会接受这种疗法，而并非所有房颤的患者，这或许就能帮助研究人员以尽可能高的度识别出那些能从抗凝疗法中获益的个体，同时这一点也非常重要。

如今研究人员分析了3000多名房颤患者血液样本中的神经丝（neurofilament，NFL）物质，其是在机体损伤性疲劳和缺氧状况下从大脑中释放出来的特殊蛋白质，随后研究人员对这些参与者进行了平均一年半的追踪调查，结果发现，血液中神经丝水平最高的个体或许遭受中风的风险最高，而且神经丝水平最高的参与者组发生中风的风险是神经丝水平最低的参与者组的三倍多。研究者Julia Aulin博士说道，中风的风险决定了患者接受哪种疗法是最合适的，这或许能帮助提高治疗选择的准确性；当研究人员将神经丝与来自同一名个体机体的心脏血液样本结合起来分析后，或许就能进一步增加预测中风的能力。

【2】

doi：10.1097/CM9.0000000000003061

近年来，对脑损伤的研究引起了科学家们极大的关注，尤其是理解与人类神经性疾病相关的细胞和分子改变，在这一背景下，对不同临床生物标志物的研究就有望揭示引起大脑损伤的多种不同的病理学过程。近日，一篇发表在国际杂志Chinese Medical Journal上题为 Brain Injury Biomarkers and Applications in Neurological Diseases 的研究报告中，来自中国吉林大学等机构的科学家们通过研究描绘了大脑损伤后所产生的多种生物标志物的全面描述。

研究者Han Zhang说道，生物标志物能进行客观地测量和评估，从而用来提示大脑中结构和功能的改变，其还能用于进行疾病、、监测和疾病预后的预测。文章中，研究人员根据能产生生物标志物的细胞类型对多种生物标志物进行了分类。首先，他们深入分析了能指示神经元细胞体损伤的生物标志物，这些生物标志物包括神经元特异性烯醇酶（NSE，neuron-specific enolase，其能指示神经炎症）、泛素C端水解酶-L1（UCH-L1，ubiquitin C-terminal hydrolase-L1，其能反映运动功能缺陷）和a-II血影蛋白（a-II spectrin，其与神经元死亡直接相关），这些生物标志物的不同水平或能帮助识别大脑损伤。

随后，研究人员注意到了诸如神经丝蛋白和tau蛋白等生物标志物，其是神经元细胞骨架的结构元件，其指示轴突所发生的损伤，tau蛋白的聚集和错误折叠还参与到了人类病的发生过程中，星形胶质细胞是机体血脑屏障的重要部分，其在系统细胞中占到了30% 40%的比例。

【3】

doi：10.1038/s41591-024-02978-9

免疫疗法能提高肾癌患者的生存率，但并非对所有人都有效。近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为 A spatial architecture-embedding HLA signature to predict clinical response to immunotherapy in renal cell carcinoma 的研究报告中，来自比利时鲁汶大学和因斯布鲁克大学等研究机构的研究人员开发了一种新方法来预测哪些肾癌患者将从中受益。他们的研究也为更有效的治疗开辟了新途径。

奥地利每年约有1300人被诊断出患有肾癌。得益于免疫疗法，近年来转移性肾癌患者的存活率大幅提高：一半以上的患者在确诊五年后仍然存活，而过去这一比例仅为10%。遗憾的是，这种创新疗法并非对所有患者都有效。

图片来源：Nature Medicine, 2024, doi:10.1038/s41591-024-02978-9

为了研究为何免疫疗法的疗效会有如此大的差异，并希望更好地预测哪些肾癌患者能成功接受治疗，这些逝开展了一项大型回顾性研究。他们分析了过去十年中在鲁汶大学接受免疫疗法治疗的肾癌患者的许多样本。研究者表示，我们利用先进的实验室技术检查了肿瘤活检样本和血液样本。通过机器学习，我们将肿瘤中的基因表达与患者免疫系统的遗传特征（更具体地说就是HLA基因）结合起来，HLA基因因人而异，有数百种变异。这种方法让我们找到了一种 分子特征 ，它与临床反应和存活率有着明显的联系。我们在来自其他国际研究的1000多名肾癌患者的独立样本中进一步证实了这种关联。

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doi：10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061833

机体大多数器官是由常驻的干祖细胞终身维持的，在发育和再生过程中，谱系特异性的干祖细胞能促进不同器官的生长或功能维持，而完全分化的成熟细胞则具有较少的再生潜能。近日，一篇发表在国际杂志Circulation上题为 ABCG2-Expressing Clonal Repopulating Endothelial Cells Serve to Form and Maintain Blood Vessels 的研究报告中，来自Weill Cornell医学院等机构的科学家们通过研究发现了一种特殊的蛋白质标志物，其或能帮助识别在受损血管患者体内能再生的细胞，相关研究结果有望帮助开发出治疗内皮患者的新型疗法。

内皮功能障碍（endothelial dysfunction）是一类会促进冠状动脉疾病的障碍，其可能会被斑块堵塞，并缺乏向心脏组织泵送足够血液的能力，从而就会导致心脏病发作。研究者Chang-Hyun Gil说道，这项研究中，研究人员首次建立了一种单一前瞻性的标志物来识别血管克隆再生内皮细胞（CRECs，clonal repopulating endothelial cells），这些令人兴奋的发现或能帮助开发新型疗法来修复患者体内受损的血管。

文章中，研究人员分析了内皮细胞的潜能，其构成了血管的保护性内层组织，能表达名为ABCG2的蛋白质，从而制造克隆、自我更新并形成血管；这些细胞能形成新的血管并促进心脏病发作后心脏组织血管的修复。通过分析这些细胞中的基因和蛋白质表达情况，研究人员识别出了参与血管形成和组织再生的特殊通路，他们发现，参与血管发育的ABCG2或许在这些细胞中要比在其它细胞中更为活跃，这就表明，这些特殊的内皮细胞有潜力用于修复受损的血管组织。

【5】

doi：10.1038/s42256-024-00807-9

深度学习中的基础模型的特点是在大量数据上训练的单一大规模模型能作为多种下游任务的基础；基础模型通常能利用自我监督的学习进行训练，并能在减少下游应用程序对训练样本的需求方面表现得非常出色，这一点在医学研究领域尤为重要，因为大型标记的数据集通常比较稀缺。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Machine Intelligence上题为 Foundation model for cancer imaging biomarkers 的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究利用基础模型背后的技术（诸如ChatGPT等强大工具）发现了新型的癌症成像生物标志物，或有望改变从放射图像中识别模式的方式，而改进诸如这种模式的识别或能极大影响癌症的早期诊断和治疗。

科学家利用基础模型识别出了新型的癌症成像生物标志物

图片来源：Nature Machine Intelligence (2024). DOI:10.1038/s42256-024-00807-9

文章中，研究人员利用包含11，467张异常放射扫描图像所组成的综合数据集开发了新型的基础模型，利用这些图形，这一模型就能在四个队列的三个不同的应用场景中识别出预测解剖部位、和患者预后的特殊模式。相比该领域当前的方法而言，这种新方法在应用于只有有限数据可用的专门任务时依然非常强大。

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doi：10.1097/HEP.0000000000000804

慢性合并患者发生肝细胞癌的风险会显著升高，即使在使用直接发挥作用的抗病毒药物产生持续性的病毒反应后，这种风险依然很高，截至目前为止，研究人员并不清楚指示肝细胞癌发生的自然杀伤性细胞的疾病相关特征。

近日，一篇发表在国际杂志Hepatology上题为 Impending hepatocellular carcinoma diagnosis in cirrhotic patients after HCV cure features a natural killer cell signature 的研究报告中，来自汉诺威医学院等机构的科学家们通过研究比较了慢性丙肝患者机体先天性免疫系统中的自然杀伤性细胞的改变，其能作为指示肝细胞癌后期发生的一种风险因素。

肝细胞癌是一种由退化的肝脏细胞所引发的恶性肝脏肿瘤，其通常会发生在严重受损的肝脏中，其中的组织会被破坏且留下疤痕，除了其它原因外，这种肝硬化也会由丙肝病毒感染所引起，因此慢性丙肝感染的人群患的风险就会显著升高。所谓的直接作用的抗病毒药物（高效药物）已经问世好几年了，其能抑制肝脏中丙肝病毒的增殖，也就意味着病毒通常能被从机体中完全清除，然而，患者的肝硬化依然存在，且会存在患肝细胞癌的风险，因此，在患者丙肝被治愈后，其必须继续接受随访检查。

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doi：10.1016/j.ccell.2023.12.005

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Cell上题为 Interferon-stimulated neutrophils as a predictor of immunotherapy response 的研究报告中，来自以色列理工学院等机构的科学家们通过研究发现了一种能预测免疫疗法成功的血细胞亚群，这些研究发现或有望帮助简化将免疫疗法与特定患者相互匹配的过程，因为提前确定哪些病人会对某种疗法产生反应是非常重要的。

科学家有望利用生物标志物来预测免疫疗法的成功

图片来源：Cancer Cell (2024). DOI:10.1016/j.ccell.2023.12.005

免疫疗法被认为是癌症疗法中最具突破性的疗法之一，其是基于对自然免疫系统擅长以选择性和精确的方式攻击的理解；但问题是，在很多情况下，癌变的肿瘤会欺骗免疫系统并阻止其将细胞视为敌人，免疫疗法就是基于这样一种概念，与其利用化疗药物来攻击癌症且会损伤健康组织，还不如增强宿主机体的免疫系统功能，从而将癌细胞视为敌人，并让其完成剩下的工作。尽管免疫疗法在治疗癌症方面取得了显著的成功，但其有效性仍然局限于针对所有患者的40%左右，这就意味着很多患者会接受严苛的治疗却并不会产生积极的治疗结果，因此，深入理解这些疗法所产生的生物学反应并识别出能预测疗法成功的生物标志物，就显得尤为重要。

生物标志物是个体化医学的重要组成部分，其能帮助临床医生做出明智的医疗决策，并制定适合特定患者及其医疗状况的最佳治疗方案。同时生物标志物也被用于免疫疗法，但其通常是通过活组织检查（一种可能会危及患者的侵入性步骤）所获得的，此外，这种方法往往不能充分考虑到特定患者的机体免疫状况，且其预测能力有限，基于这一原因，该领域的大量研究（无论是在工业界还是在学术界）都努力寻找新的方法来预测哪些患者会对免疫疗法的治疗产生反应。

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doi：10.1038/s41380-023-02400-9

阿尔兹海默病是一种最常见的人类，其会影响老年人的记忆和思考能力，预计到2050年全球受该病影响的人群会达到1.528亿人，卫生保健系统目前正在应对这一沉重的负担，而当前研究人员迫切需要研究了解阿尔兹海默病的发病根源并寻找有效的疗法来应对这一日益严重的公共健康威胁。

近日，一篇发表在国际杂志Molecular Psychiatry上题为 Identification of blood metabolites associated with risk of Alzheimer s disease by integrating genomics and metabolomics data 的研究报告中，来自夏威夷马诺大学等机构的科学家们通过研究在血液中识别出了指示阿尔兹海默病发生的新型代谢生物标志物，其是在机体细胞代谢过程中所产生的特殊分子，这一研究发现或为帮助理解人类阿尔兹海默病的发病机制提供重要的线索。

研究者Lang Wu说道，我们的研究为阐明机体的遗传学因素、代谢和肠道微生物与阿尔兹海默病发病风险之间的复杂相互作用提供了新的有价值的视角；文章中，我们利用遗传学模型来预测422种代谢产物的水平，旨在观察是否这些代谢产物与阿尔兹海默病的发病风险直接相关，经过研究后，我们发现了14种特殊的代谢产物或许存在这种关联；相关研究发现或能为后续实验奠定基础，从而验证所识别的代谢产物对机体阿尔兹海默病的发生所产生的影响。

【9】

doi：10.1038/s41586-024-07148-y

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Genome-wide characterization of circulating metabolic biomarkers 的研究报告中，来自芬兰奥卢大学和英国剑桥大学等研究机构的研究人员发现，血液生物标志物与疾病之间存在许多关联，并确定了 400 多个影响代谢调节的基因组区域，其中许多发现都是全新的。研究人员发现，很大一部分与代谢有关的基因组区域也与患多种疾病的风险有关。这些新的研究成果有助于详细说明血液标志物与疾病相关的生物学过程。例如，这些结果可用于开发新的药物，以及阐明代谢生物标志物与疾病之间的因果关系。

图片来源：Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07148-y

33个人口数据集的组合使这项新研究得以对13.6万名志愿者进行研究。六组芬兰人口队列在该研究中发挥了关键作用，其中包括位于奥卢大学的芬兰北部出生队列（Northern Finland Birth Cohorts）。此外，这些作者还使用了英国生物库（UK Biobank）的数据，对12万名参与者进行了确认分析。他们分析了血液样本中的233种代谢生物标志物，并研究了它们与1300多万个遗传因子之间的联系。

研究者Minna Karjalainen表示，我们学到了大量有关人类代谢遗传因素及其与疾病关系的新生物学知识。 例如，这项新的研究描述了那些容易导致妊娠期肝内胆汁淤积症的遗传因素对代谢的影响。这些新发现揭示了这种相当常见但却不为人们所熟知的肝脏疾病。据，大约每一百名孕妇中就有一人患有这种疾病。

【10】

doi：10.1073/pnas.2310063120

癌症基因组测序联盟最近在广泛的人类癌症中调节基因表达的染色质修饰酶中编目分类了大量的体细胞突变，近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为 Somatic mutations of MLL4/COMPASS induce cytoplasmic localization providing molecular insight into cancer prognosis and treatment 的研究报告中，来自美国西北大学医学院等机构的科学家们成功定位了多种人类癌症中所发现的遗传突变背后的新型分子机制，这或有望作为新型生物标志物来改善对患者的分类和疗法选择。

研究者Zibo Zhao说道，我们很高兴能在一个分子项目上开展多年的研究，并将研究结果与对癌症患者的临床分层联系起来，尤其是在研究领域，同时我们还能进一步开发靶向性疗法来治疗膀胱癌，并能扩展到研究其它多种癌症，比如、和其它实体瘤。MLL4基因属于一组被称之为Set1相关蛋白复合体（COMPASS，Complex of Proteins Associated with Set1）家族的基因，其存在于多种类型的人类癌症中，包括膀胱癌、、、和急性淋巴细胞等。

此前研究中，研究人员发现，携带MLL4突变的癌细胞或许对于嘌呤合成抑制剂（purine synthesis inhibitor）非常敏感，这种抑制剂能阻碍癌细胞的生长，这一发现或许就强调了MLL4作为治疗性靶点的潜力。这项研究中，研究人员利用CRISPR基因编辑技术识别出了携带MLL4突变的癌细胞西中的精确分子机制，通过对来自膀胱癌患者机体的组织样本应用免疫组化技术，科学家们就发现，MLL4突变或许会集中在癌细胞的细胞质中。随后研究人员在膀胱癌小鼠模型中使用了一种名为洛美曲索(Lometrexol)的代谢抑制剂，该抑制剂能明显降低MLL4突变小鼠的肿瘤分期，这就表明MLL4突变会能被用来根据患者对诸如洛美曲索等靶向性疗法的预期敏感性对患者进行分类。（100yiyao.com）

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