Cell:北京大学陈鹏团队等开发多模态靶向嵌合体——Multi |
Cell:北京大学陈鹏团队等开发多模态靶向嵌合体——Multi-TAC,同时招募多种免疫细胞靶向实体瘤免疫微环境
来源:生物世界 2024-11-10 14:49
该研究开发了一个多模态和可编程平台——多模态靶向嵌合体(Multi-TAC),该平台能够将多个治疗模块集成到单一药物中,从而在肿瘤-免疫微环境内实现多种免疫细胞的同时招募以及向肿瘤的靶向结合。疗法,利用人体免疫系统消灭肿瘤,已经彻底改变了癌症治疗格局,取得了显著的临床效果。然而,这些成功仅限于某些类型的血液类肿瘤,在占据癌症绝大多数的实体瘤中的疗效差强人意。
肿瘤的病因是多方面的,但主要与肿瘤-免疫微环境(tumor-immune microenvironment,TIME)有关,其中多种免疫成分相互作用,影响免疫疗法的效果。越来越多的证据表明,在TIME内靶向单个免疫细胞类型可以恢复被抑制的抗,但不能充分发挥其作用。同时或序贯使用多种药物的联合治疗,或使用生物材料联合递送多种疗法,提供了在TIME内共同多种免疫细胞的前景。然而,这些策略通常有显著的额外毒性风险,并且大多数组合表现出各自独立作用,而不是叠加或协同作用。
将多种疗法纳入单药疗法的策略可以部分解决联合治疗遇到的问题。尽管已经取得了显著的进步,但目前的策略仍然存在一些局限性:1)大多数策略仅限于对单一类型免疫细胞(例如T细胞或NK细胞)的特异性激活,这不足以应对TIME的复杂性,尤其是在希望同时靶向多种细胞时;2)目前的策略无法提供足够的模块化功能,以满足将多模态整合到TIME中以激活不同免疫细胞亚群的需求。事实上,尽管报道了少数具有多特异性或模块化的案例,但都没有将这些特征合并到一个单一系统中。
因此,研究人员设想开发出一个多模态和可编程平台,能够将多个治疗模块集成到一个单一治疗剂,从而提供一种同时招募并激活TIME中多种免疫细胞的通用策略。
2024年11月5日,北京大学陈鹏、席建忠、中国医学科学院肿瘤医院康晓征、南京大学李颜、北京大学第三医院林坚等人在国际顶尖学术期刊Cell 上发表了题为:Multimodal targeting chimeras enable integrated immunotherapy leveraging tumor-immune microenvironment 的研究论文。
该研究开发了一种多模态靶向嵌合体(Multi-TAC),利用三重正交偶联臂(T-Linker),实现三种不同药物模块的特异性且高效整合,进而实现实体瘤的肿瘤-免疫微环境中多种免疫细胞(T细胞、树突状细胞或髓样细胞)的同时招募并靶向肿瘤,显著促进了免疫治疗效果。Multi-TAC的高度模块化和可编程的特性,有望在免疫治疗及其他领域产生广泛应用。
在这项最新研究中,研究团队开发了三重正交偶联臂(Triple orthogonal linker,T-Linker)技术,将各种治疗性小分子和生物分子可编程整合到单一治疗剂中,从而构建了多模态靶向嵌合体(Multi-modal Targeting Chimeras,Multi-TAC),能够在肿瘤-免疫微环境(TIME)中同时招募并激活多种免疫细胞以靶向肿瘤。
研究团队特别感兴趣的是利用纳米抗体(nanobody)模块,该模块可编程,由于体积小,有利于穿透实体瘤。研究团队系统地鉴定了EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC,其通过结合表面的EGFR、T细胞表面的CD3以及树突状细胞(DC)表面的PD-L1,实现T细胞-DC细胞的同时招募以及它们对肿瘤的靶向结合。
在体外细胞实验以及三种人源化小鼠模型中,EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC均证明了其优异的抗肿瘤免疫效果。在患者来源的肿瘤模型中进行的进一步评估表明,在6种癌症的44个临床样本中,Multi-TAC招募并激活的T细胞-DC细胞协同作用导致了更好的抗肿瘤免疫反应,总体有效率高达75%。
为了进一步证明其通用性,研究团队还开发了用于同时招募T细胞-NK细胞以及T细胞-髓样细胞的Multi-TAC。这种高度模块化和可编程的Multi-TAC技术有望为免疫治疗开辟道路。
总的来说,该研究开发了一个多模态和可编程平台 多模态靶向嵌合体(Multi-TAC),该平台能够将多个治疗模块集成到单一药物中,从而在肿瘤-免疫微环境(TIME)内实现多种免疫细胞(T细胞、NK细胞或髓样细胞)的同时招募以及向肿瘤的靶向结合。Multi-TAC的高度模块化和可编程的特性,有望在免疫治疗及其他领域产生广泛应用。
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