近期科学家们在类器官研究领域取得的新成果!

本文中，小编整理了近期科学家们在类器官研究领域取得的重要成果，分享给大家！

【1】的复杂性，带来治疗新希望

doi：10.1038/s41551-024-01273-9

胰腺癌，这个被称为 癌症之王 的疾病，是致命性最高的癌症之一。其死亡率极高，原因之一在于它对治疗反应的复杂性 同一肿瘤内的不同就像是一个个独特的个体，对同一种疗法有着截然不同的反应。这就好比一个班级里的学生，虽然都在同一个教室里学习，但每个人的学习进度和方式都不一样，因此很难用一套方法让所有人都取得好成绩。

为了攻克这一难题，来自德国慕尼黑工业大学的研究团队在实验室中创造了一种新的工具 类器官（organoids），即三维微型肿瘤模型。这些微小的 肿瘤副本 能够模仿真实胰腺癌的不同结构和特征，帮助科学家们更准确地研究胰腺癌细胞的行为。

相关研究结果于2024年12月10日在线发表在Nature Biomedical Engineering期刊上，论文标题为 Heterogeneity-driven phenotypic plasticity and treatment response in branched-organoid models of pancreatic ductal adenocarcinoma 。

不同的胰腺导管腺癌（PDAC）亚型产生形态上不同的存在分支的类器官

胰腺癌细胞可以根据它们的外观和分子特性分为两种主要类型：上皮细胞（epithelial cells）和间充质细胞（mesenchymal cells）。然而，就像变色龙可以改变自己的颜色一样，胰腺也能在疾病过程中转换形态和功能。 这两种主要亚型之间存在广泛的变化，它们的生物学特征可能大相径庭。 论文通讯作者、慕尼黑工业大学转化胰腺癌症研究教授Maximilian Reichert解释道。

【2】构建出新型胰腺类器官，揭示人类胎儿胰腺发育奥秘

doi：10.1016/j.cell.2024.10.044

在一项新的研究中，来自胡布勒支研究所类器官小组的研究人员开发了一种模拟人类胎儿胰腺的新型类器官，为科学家们提供了一个前所未有的清晰视角来观察胰腺早期发育。相关研究结果于2024年12月2日在线发表在Cell期刊上，论文标题为 Long-term in vitro expansion of a human fetal pancreas stem cell that generates all three pancreatic cell lineages 。

胰腺是一个多功能的小器官，它不仅帮助我们消化食物，还通过分泌胰岛素等激素来控制血糖水平。为了更好地理解这个重要器官的工作原理，研究人员一直在尝试在实验室里构建出更真实的胰腺模型 即所谓的 类器官 。然而，大多数现有的胰腺类器官只能模仿一种类型的胰腺细胞，这使得全面了解胰腺变得困难。

在这项研究中，研究人员成功地突破了这一限制。他们发现了一种新型的人类胎儿胰腺干细胞（fetal pancreas stem cell），这种干细胞具有发育成所有三种胰腺细胞类型的能力。通过使用这些干细胞，他们构建出了一个包含腺泡细胞、导管细胞和内分泌细胞的完整三维类器官，这三种细胞分别是负责释放消化酶、形成酶输送通道以及生成调节血糖激素的关键角色。

论文第一作者Amanda Andersson Rolf解释说： 我们想创建一个能反映真实胰腺复杂性的类器官。有了这样的模型，我们可以更深入地研究不同类型的胰腺细胞是如何相互作用的，并探索胰腺发育的秘密。 她补充道， 令人兴奋的是，我们的类器官不仅能长出所有这三种细胞类型，而且它们还能正常工作。例如，腺泡细胞会释放消化酶，而内分泌细胞则产生胰岛素。

【3】细胞治疗的反应

doi：10.1016/j.stem.2024.11.010

胶质母细胞瘤（GBM）是成年人中最常见、最具侵袭性的癌性脑瘤。GBM患者在确诊后通常只能活12～18个月。尽管进行了数十年的研究，但目前还没有已知的GBM治愈方法，而且批准的治疗方法 如手术、放疗和化疗，在延长预期寿命方面效果有限。在一项新的研究中，来自宾夕法尼亚大学的研究人员首次使用利用源自GBM患者的肿瘤构建的可在实验室生长的类器官来实时准确地模拟患者对CAR-T细胞治疗的反应。这种类器官对治疗的反应反映了患者大脑中实际肿瘤的反应。也就是说，如果肿瘤衍生的类器官在治疗后缩小，患者的实际肿瘤也会缩小。

相关研究结果于2024年12月9日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为 Patient-derived glioblastoma organoids as real-time avatars for assessing responses to clinical CAR-T cell therapy 。

图片来源：Cell Stem Cell（2024）doi：10.1016/j.stem.2024.11.010

研究者Hongjun Song博士说， 很难衡量GBM患者对治疗的反应，因为我们不能定期对大脑进行活检，而且很难基于核磁共振成像（MRI）从治疗相关的炎症中分辨出肿瘤生长。这些类器官非常准确地反映了个体大脑中发生的事情，我们希望它们将来可以用来 了解 每名患者体内明显复杂的肿瘤，并快速确定哪种疗法对他们的个性化医疗最有效。

一种称为CAR-T细胞疗法的治疗方法涉及对源自患者的T细胞进行重编程，以发现并摧毁体内特定类型的癌细胞。虽然这种疗法已被美国食品药品局（）批准用于对抗几种血液癌症，但是科学家们一直在努力改造细胞，以便成功地寻找和杀死实体瘤，比如GBM。近期的研究已表明，靶向两种脑瘤相关蛋白（而非一种）的CAR-T细胞疗法可能是减少复发性GBM患者实体瘤生长的一种有前景的策略。

【4】

doi：10.1038/s41556-024-01526-4

你有没有想过，人类的器官是如何一步步发育成形的？当它们生病时又会发生什么变化？为了回答这些问题，科学家们将目光投向了一种神奇的小型实验室产物 类器官。这些微型器官虽然只有几毫米大小，却是由细胞在培养皿中精心构建而成的，能够模仿真实器官的功能和结构。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Cell Biology上题为 Blood-generating heart-forming organoids recapitulate co-development of the human haematopoietic system and the embryonic heart 的研究报告中，来自德国汉诺威医学院等机构的研究人员成功开发出了第一个能造血的心脏类器官（blood-generating heart-forming organoid， BG-HFO）。这项研究不仅为理解心脏和血液系统的共同发育提供了新视角，还可能为未来治疗多种疾病开辟道路。

设想一下，如果你能把一个小小的、像胚胎一样的心脏放在显微镜下观察，你会看到什么呢？研究人员通过这种类器官模型，在三维空间中重现了心脏和血液系统协同发育的过程。这就好比是在一个小宇宙里观察生命的起源和发展。要制造这样的类器官并非易事，它需要精确的时间安排和一系列复杂的步骤，包括添加特定的营养物质、生长因子和信号分子。这些成分必须按照严格的顺序加入，就像烹饪一道精致的大餐，每一步都至关重要。早在2021年，研究人员就已经首次成功制造出了心脏类器官（heart-forming organoid， HFO），这些类器官能在细胞培养物中再现人类心脏早期发育的整个过程。

【5】

doi：10.1038/s41467-024-52569-y

在大脑的神秘世界中，神经干细胞（Neural Stem Cells， NSC）的静息和增殖之间的微妙平衡至关重要。这种平衡不仅影响成人神经发生和体内平衡，还决定了大脑能否有效地修复和再生。小的泛素相关修饰物（SUMO， Small Ubiquitin-related Modifier）依赖性的翻译后修饰能够在瞬间改变蛋白质的功能，但其在神经干细胞再激活和大脑发育中的作用一直是个谜。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为 SUMOylation of Warts kinase promotes neural stem cell reactivation 的研究报告中，来自杜克-新加坡国立大学医学院等机构的科学家们通过研究揭开了控制神经干细胞再激活的特殊机制。这项研究不仅为理解大脑修复提供了新线索，还可能为治疗和等神经退行性疾病带来新的希望。

SUMO E2和E1是神经干细胞再度激活所必需的

神经干细胞是大脑主要功能细胞的来源。在大脑初期发育后，这些干细胞通常会进入休眠状态，保存能量和资源，只在大脑需要时才会重新苏醒，比如在受损或体育锻炼后。然而，随着年龄的增长，越来越少的干细胞能从休眠状态中被唤醒，从而导致多种神经系统疾病。因此，理解神经干细胞的再激活是如何调节的，对于开发治疗人类多种神经性疾病的新型疗法至关重要。

在这项研究中，研究人员发现，一组特定的蛋白质通过一种名为SUMO化修饰（SUMOylation）的过程在唤醒休眠神经干细胞中扮演着重要角色。SUMO化修饰是指一种名为SUMO的小型蛋白质标记细胞内的靶标蛋白，从而影响其活性或功能。研究人员发现，这些SUMO标记的蛋白质能够诱发神经干细胞的再激活，促进大脑的发育和修复。

【6】

doi：10.1038/s41586-024-08002-x

人类的产前皮肤（prenatal skin）是由包括巨噬细胞在内的先天性免疫细胞所填充，但其是否仅在免疫力中发挥作用或在形态发生中还具有附加功能，目前研究人员尚不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 A prenatal skin atlas reveals immune regulation of human skin morphogenesis 的研究报告中，来自纽卡斯尔大学等机构的科学家们通过研究首次创建了人类产前皮肤的单细胞图谱，旨在理解人类皮肤是如何形成的以及在疾病发生中所出现的问题。

皮肤是人体最大的器官，平均有两平方米，它能提供一种保护性屏障，调节体温并自我再生。皮肤在母体子宫的无菌环境中发育，而所有的毛囊都是在出生前形成的。出生后，机体开始进行毛囊循环（follicle cycling），但不会再有新的毛囊产生。在个体出生前，皮肤具有独特的自愈能力，且不会留下疤痕。对人类皮肤的发育机制进行研究非常困难，因为人类与动物模型相比有着关键的差异。作为人类细胞图谱计划的一部分，研究人员重点研究了人类皮肤是如何形成的。

在这项最新研究中，研究人员通过联合研究首次绘制出了人类产前皮肤的单细胞和空间图谱。他们利用了产前皮肤组织的样本，将其进行分解并观察悬浮中的单一细胞以及组织中的细胞。同时，研究人员还利用先进的单细胞测序技术和空间转录组学技术分析了单个细胞在空间和时间上的变化，以及能调节皮肤和毛囊发育的细胞改变，随后描述了人类毛囊形成的步骤并识别出了人类与小鼠毛囊形成机制的差异。

【7】

doi：10.1038/s41592-024-02412-5

在一项新的研究中，奥地利科学院分子生物技术研究所（IMBA）的J rgen Knoblich及其团队开发出一种新方法，使科学家们能够培养出具有独特皮层区域和前后模式的大脑类器官。这项技术让科学家们能够更深入地研究人类特有的大脑发育和疾病。相关研究结果于2024年9月18日在线发表在Nature Methods期刊上，论文标题为 A polarized FGF8 source specifies frontotemporal signatures in spatially oriented cell populations of cortical assembloids 。

大脑类器官是一种三维模型，源自人类多能干细胞。这种模型让科学家们可以研究人类大脑的独特属性，回答一些基本问题，比如人脑如何长到这么大，或者人脑的长距离连接是如何形成的。然而，传统的皮层类器官通常是均匀的球形结构，就像微型足球，与长方形的人类大脑皮层相差甚远。人类大脑皮层从后向前分为不同的区域，每个区域都有独特的功能。

在这项新的研究中，研究团队开发了一种新方法，生成沿纵轴组装成不同区域的大脑类器官。他们首先制作了长线性的大脑类器官，然后通过与产生一种名为FGF8的因子的细胞团融合，使其模式化。这种单一的不对称FGF8源可以沿着大脑类器官的纵轴建立基因表达和细胞分离，类似于在人类大脑皮层中观察到的模式。研究团队展示了如何利用模式化皮层类器官研究大脑疾病。例如，软骨发育不全症患者的颞叶（皮层的一个区域）形态不正确，这与FGFR3的突变有关，而FGFR3是FGF8信号的受体。在模式化皮层类器官中，FGFR3的这种突变也会导致沿纵轴的模式化和细胞增殖发生变化。

【8】

doi：10.1371/journal.ppat.1012144

衣原体（chlamydia）感染者可能在无保护措施的性行为中将这种细菌传播给他人。通常情况下，这种病原菌不会引发明显的症状，或者仅表现出轻微的症状，例如生殖器或肛门区域的瘙痒。若能及时检测到感染，则衣原体感染很容易通过治疗。但如果不及时处理，可能会导致严重的并发症，比如不孕症和癌症等。

在临床实践中观察到，部分曾经感染衣原体并已治愈的患者，在重新感染时，所感染的菌株往往与其之前的感染相同。维尔茨堡大学生物中心微生物学主任Thomas Rudel教授解释道： 这表明衣原体可能在体内找到了一个暂时不受干扰的地方形成了一种持久性的储藏，使它们在未来有机会重新活跃。

这种持久状态（persistence）的问题在于，长时间存在于体内的衣原体可能会逐渐发展出对抗生素的抗药性。为了探究衣原体在体内何处持续存在，在一项新的研究中，Rudel团队和Sina Bartfeld团队在小鼠模型实验中发现，一种常见的衣原体类型 沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis）可以在动物肠道中持续存在，并且这种细菌似乎也可以在人类肠道中驻留。相关研究结果于2024年8月22日发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为 Infection of human organoids supports an intestinal niche for Chlamydia trachomatis 。

图片来源：PLoS Pathogens, 2024, doi:10.1371/journal.ppat.1012144

研究者们利用实验室培养的人类肠道类器官：一种模仿自然肠道结构与功能的微型人造肠道，确认了肠道作为沙眼衣原体持续存在的场所。研究表明，当肠道上皮细胞未受损时，沙眼衣原体难以侵入；然而，当肠道上皮细胞受损时，衣原体就可以进入血液循环，并迅速扩散。

【9】结构，开辟类器官研究新篇章

doi：10.1002/adma.202400306

在一项新的研究中，来自西班牙加泰罗尼亚生物工程研究所的研究人员介绍了一种在实验室中制造微型肾脏（mini-kidney）的新方法，这项技术成功复制了人类肾脏的复杂血管结构，并成功将三维肾脏类器官（kidney organoids）与内皮类器官（endothelial organoids）相结合，推进了类器官研究的边界。相关研究结果近期发表在Advanced Materials期刊上，论文标题为 Natural Hydrogels Support Kidney Organoid Generation and Promote In Vitro Angiogenesis 。

类器官作为模拟真实器官功能的三维体外模型，在疾病模型构建和药物筛选中至关重要，尽管如此，它们在复现如神经系统、免疫系统及血管系统的复杂性方面历来存在局限。十多年来，在实验室中再现肾脏这一高度灌注组织的复杂血管系统一直是科学家们面临的挑战。

研究者Nuria Montserrat Pulido 解释说，这项新的研究描述了一种从未尝试过的方法： 我们开创性地将肾类器官与血管类器官整合，这要求精确掌握两者发育的时间节点，确保在最理想的时机进行组合。 她补充道， 两类器官一旦结合，便会迅速启动交互作用，仅三小时，就展现出惊人的协同效应。

【10】

doi： 10.1038/s41592-024-02555-5

在大脑的微观世界中，隐藏着人类智慧、感知与情感的奥秘。然而，这一复杂结构的发育和功能如何受到遗传变异的影响，仍是研究人员长期探讨的谜题。随着多能干细胞（pluripotent stem cells， PSCs）技术的发展，脑类器官（cortical brain organoids， CBOs）成为研究人类神经发育的前沿工具，为揭示这些深奥问题提供了前所未有的机会。脑类器官的独特优势在于其能模拟人类大脑皮质的三维发育过程，从放射状胶质细胞到兴奋性和抑制性神经元的转变，几乎涵盖了神经系统的关键阶段。然而，传统的研究模式常常局限于单一供体，无法充分展现遗传多样性对神经发育的深远影响。而多供体的研究模式不仅为大规模神经精神疾病建模提供了新路径，也为探索个体化医学的潜力铺平了道路。

近日，Nature Methods的研究报道 Multiplexing cortical brain organoids for the longitudinal dissection of developmental traits at single-cell resolution ，聚焦于两种创新性策略：嵌合类器官（mosaic organoids）和下游多重化（downstream multiplexing）。这两种方法突破了实验和分析的传统限制，使得研究人员能够在单细胞分辨率下同时观察多个遗传背景对神经发育的影响。结合高精度的计算工具，这些方法为解析细胞间的动态交互和遗传-环境协同效应提供了革命性手段。

神经系统的复杂性并不仅仅是遗传编码的结果。它还深受环境、细胞通讯和发育信号的调控。通过多重化策略，不仅能捕捉这些动态变化，还能在模拟多遗传背景的实验中发现隐藏的分子机制。该研究的意义不仅在于推动基础科学的发展，更在于为神经疾病的、治疗以及药物筛选提供崭新的视角。（100yiyao.com）

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