Nat Immunol：CAR

来源：100医药网 2025-01-24 14:40

本文研究结果表明，CAR-T细胞此前的抗原经历或许决定了转录因子所介导的功能增强的功能属性和易感性。

尽管嵌合抗原受体（CAR）T细胞能有效抵御B谱系，但CAR后患者疾病复发很常见，且对其它肿瘤的治疗疗效非常有限，这些挑战或能通过合理的操控来控制细胞的功能来解决。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为 Antigen experience history directs distinct functional states of CD8+ CAR T cells during the antileukemia response 的研究报告中，来自科罗拉多大学安舒茨医学院等机构的科学家们通过研究发现，一些用于抵御癌症和其它疾病的CAR-T细胞或携带着过去与细菌、病毒和其它抗原相遇时的记忆，而这一研究发现或能促使科学家们以更且靶向性的方式来制造细胞。

文章中，研究人员重点研究了CAR-T细胞，其是一种能抵御癌症，尤其是和的有效疗法，作为一种细胞类型，T细胞能从患者血液中移除，随后进行修饰来靶向作用癌症并被重新输注回患者体内。如今，研究人员发现，其中一些细胞具有长期持久性的记忆，他们发现，即使经过大量改造过程将CAR插入到细胞中，过去与抗原接触过的CAR-T细胞的行为也与从未接触过抗原的细胞不同。

医学博士Terry Fry说道，与大多数药物不同，CAR-T细胞的产品并不统一，我们知道变异会存在，但这种变异的本质或许才刚刚开始被理解；而令人惊讶的是，过去与抗原的相互作用在细胞上或许留下了持久的印记。研究者发现，那些此前有抗原经历的 记忆细胞 或能快速杀死但也会很快发生耗竭，且繁殖较慢，这或许就为潜在的复发打开了大门。与此同时，研究人员发现了一些有利的抗病能力，比如先天性细胞强大的扩张和对耗竭的耐受，其也并没有抗原经历；通过对两种细胞类型进行直接地比较后，研究人员就能识别出调节并改善细胞功能的特定基因靶点，他们发现，先天性细胞能通过靶向作用诸如RUNX2等基因来被特异性地增强，而相比记忆细胞而言，这些细胞的寿命也更长且繁殖速度更快。

抗原经历史或能指导小鼠机体CAR-T细胞体外功能的多个方面

这些表观遗传学差异或能用来识别能被操控从而修饰功能的特殊基因。这项研究首先是在小鼠模型机体中进行的，随后在人类细胞中开展，T细胞分别来自接种疫苗和未接种疫苗的受试对象，而免疫接种模型的细胞在淋巴结中遇到疫苗抗原后就会发生改变，由于此前拥有接触过抗原的记忆，其后来就会对白血病细胞快速反应，然而，其也要比先天性细胞消耗地更快。尽管先天性T细胞缺乏记忆细胞的抗病印记，但当添加了RUNX2后，其就会变得更加有效，且存活地更久，这种基因能保护其抵御耗竭且能促进其继续对抗癌症。

研究者Fry说道，这种平衡是由细胞此前的历史所决定的，如果将RUNX2加入到先天性细胞中就会使其更有效地杀灭癌症；而且本文研究还产生了大量其它蛋白的数据集，而研究人员能与RUNX2一起进行深入的探索。这一研究发现或会促进科学家们对CAR-T细胞进行更为精准化的工程化修饰，并促使其更加有效地攻击癌症，同时潜在地减轻疗法所产生的一些副作用，包括强烈的炎性反应等。理解这一差异或能帮助指导科学家们开发新方法来操控特定的细胞属性，RUNX2在限制耗竭程序中的效应或许也应该被进一步探索，尤其是在实体瘤背景下，耗竭在限制抗肿瘤T细胞反应中发挥着重大的作用。综上，本文研究结果表明，CAR-T细胞此前的抗原经历或许决定了转录因子所介导的功能增强的功能属性和易感性。（100yiyao.com）

参考文献：

DeGolier, K.R., Danis, E., D Antonio, M.et al..Nat Immunol26, 68 81 (2025). doi：10.1038/s41590-024-02034-1

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