Cell Mol Biol Lett：M2巨噬细胞外囊泡携miR221-5p，为腹主动脉瘤筑起防护屏障

来源：100医药网 2025-08-18 10:46

这项研究揭示了M2-EVs中的miR221-5p通过PARP-1/PP-1α/JNK/c-Jun信号通路调控巨噬细胞极化，在腹主动脉瘤的病理生理过程中发挥关键保护作用。

在中老年群体中，腹瘤（AAA）是一种潜藏的健康威胁，它以腹主动脉的异常扩张为特征，一旦破裂，死亡率极高。目前，临床上主要依靠，但长期效果并不理想，且缺乏有效的药物治疗方案，因此深入探究其发病机制并寻找新的治疗策略十分关键。

近期，Cell Mol Biol Lett发表的一项研究M2 macrophage-derived extracellular vesicles protect against abdominal aortic aneurysm by modulating macrophage polarization through miR221-5p，为我们揭示了M2巨噬细胞来源的细胞外囊泡（M2-EVs）在腹中的保护作用及相关机制，为该疾病的治疗带来了新希望。

研究通过动物实验发现，M2-EVs对具有显著的保护效应。在紧张素II（Ang II）诱导的ApoE-/-小鼠腹主动脉瘤模型中，经尾M2-EVs后，小鼠腹主动脉瘤的发生率明显降低，主动脉最大直径减小，弹性纤维连续性得到改善， -SMA的表达增加，同时巨噬细胞在动脉瘤病灶的浸润减少。而M0巨噬细胞来源的细胞外囊泡（M0-EVs）则没有这些作用，表明M2-EVs的保护作用具有特异性。

图1：M2-EVs在小鼠中抑制腹主动脉瘤形成

为明确M2-EVs发挥保护作用的关键分子，研究进行了RNA测序，结果显示miR221-5p在M2-EVs中表达上调，而在腹主动脉瘤组织中表达下调。进一步实验发现，当用miR221-5p的反义寡核苷酸（miR221-5p-ASOs）处理M2巨噬细胞后，其分泌的细胞外囊泡（M2-miR221-5p-ASOs）失去了对腹主动脉瘤的保护作用，无法降低动脉瘤发生率、减小主动脉直径或改善组织病理学改变，这证实了miR221-5p是M2-EVs发挥保护作用的核心分子。

图2：miR221-5p反义寡核苷酸减弱了M2-EVs对腹主动脉瘤小鼠的保护作用

体外细胞实验进一步阐明了miR221-5p的作用机制。在脂多糖（LPS）刺激的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）中，M2-EVs可降低M1型巨噬细胞标志物（IL-1 、iNOS）的表达，同时增加M2型标志物（IL-10、Arg-1）的表达，促进巨噬细胞向M2表型极化，而miR221-5p-ASOs能逆转这一效应。此外，M2-EVs还能通过miR221-5p减轻人主动脉内皮细胞（HAECs）的氧化应激和炎症反应，减少THP-1单核细胞与HAECs的黏附。

图3：M2-EVs在体外调控巨噬细胞极化

图4：miR-221-5p抑制人主动脉内皮细胞的氧化应激和炎症反应

机制研究表明，miR221-5p可直接结合聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1）的mRNA并抑制其表达。PARP1在腹主动脉瘤患者的动脉瘤组织中表达和活性均显著升高，且与疾病风险相关。进一步研究发现，PARP1可与蛋白磷酸酶1 （PP-1 ）结合并负向调控其表达，而PP-1 的下调会激活JNK/c-Jun信号通路，促进M1型巨噬细胞极化。因此，miR221-5p通过抑制PARP1，解除其对PP-1 的抑制，进而抑制JNK/c-Jun通路激活，最终抑制M1极化。动物实验中，巨噬细胞特异性敲除PARP1可显著抑制Ang II诱导的腹主动脉瘤形成及JNK/c-Jun磷酸化，进一步验证了该通路的重要性。

图5：PARP-1与PP-1 结合并调控JNK/c-Jun磷酸化

图6：miR221-5p通过PARP-1/PP-1 /JNK/AP-1通路调控M1巨噬细胞极化

临床样本分析显示，腹主动脉瘤患者血清中PARP1活性显著升高，且与、吸烟等危险因素相关，提示PARP1可能是腹主动脉瘤的独立风险因素。综合来看，这项研究揭示了M2-EVs中的miR221-5p通过PARP-1/PP-1 /JNK/c-Jun信号通路调控巨噬细胞极化，在腹主动脉瘤的病理生理过程中发挥关键保护作用。这不仅加深了我们对腹主动脉瘤发病机制的理解，更提示M2-EVs和miR221-5p有望成为治疗腹主动脉瘤的潜在靶点。对于中老年人群来说，这一发现意味着未来可能会有更有效的治疗手段来预防和控制腹主动脉瘤，降低疾病带来的致命风险，为他们的健康保驾护航。（100yiyao.com）

参考文献：

Ma Y, Ding XJ, Lu SY, et al. M2 macrophage-derived extracellular vesicles protect against abdominal aortic aneurysm by modulating macrophage polarization through miR221-5p.Cell Mol Biol Lett. 2025;30(1):96. Published 2025 Aug 10. doi:10.1186/s11658-025-00768-w

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