《自然·神经科学》:肾或是帕金森病的源头!武汉大学人民医院团队发现,肾脏是大脑α |
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《自然·神经科学》:肾或是帕金森病的源头!武汉大学人民医院团队发现,肾脏是大脑α-Syn病理的外周来源
来源:奇点糕 2025-01-26 10:10
研究确定了肾脏是中枢神经系统α-Syn病理的外周来源,并发现了肾脏的α-Syn清除受损可能参与了α-Syn病理的发展。近年来的研究逐渐向我们揭示了一个事实:一些神经退行性疾病的 发病源头 可能并不在大脑中,例如和的肠道起源。病理学和影像学研究都观察到过,帕金森病的病理蛋白 -突触核蛋白( -Syn)在周围器官中发生初始病理聚集,在疾病进展过程中侵入大脑。基于人群的研究也发现,与帕金森病风险升高有关。
除了神经系统外, -Syn也在红细胞中高水平表达,红细胞中的 -Syn浓度几乎是脑脊液中的1000倍,考虑到红细胞的变化是慢性肾病相关的重要指标之一,这可能是慢性肾病患者帕金森病风险升高的潜在介导因素。
在今天的《自然 神经科学》杂志上,武汉大学人民医院神经内科的张振涛教授带领团队发表了最新研究成果,他们在慢性肾病患者的肾脏中发现了 -Syn的沉积,并通过小鼠实验证实了会促进 -Syn病理,肾脏中的 -Syn能够扩散到大脑,而消除红细胞中的 -Syn能够抑制 -Syn病理进展。
研究表明了肾脏可能是致病性 -Syn传播的一个源头,肾功能受损则可能促进帕金森病的发生发展。
研究人员检查了11例临床为帕金森病或路易体的患者的肾脏样本,发现其中10例存在磷酸化 -Syn,尤其是小附近的神经纤维中。同时,患者的小肠、大肠、胃和食管下端也都检查到了磷酸化 -Syn。
之后,他们将检查范围扩展到了20例慢性肾病患者中,其中17例的肾脏中存在 -Syn病理,并且有7例的脊髓、中脑和杏仁核中也存在。将慢性肾病患者、帕金森病患者和对照人群的肾脏匀浆加入重组单体 -Syn中,前两者都可以使 -Syn聚集,而对照组能不能。这表明,慢性肾病患者肾脏和大脑中的 -Syn沉积可能是病理性 -Syn的症状前沉积。
肾脏是负责蛋白质代谢的关键器官,在肾衰竭小鼠中, -Syn的血清半衰期延长,表明清除能力受损。
肾功能正常(a)和肾衰竭(b)小鼠的 -Syn血清半衰期
在慢性肾衰竭的野生型小鼠中,直接 -Syn预制前体纤维(PFF)诱导了脊髓、杏仁核、海马、纹状体和皮质中大量的 -Syn沉积,而肾功能正常的小鼠只有肾小球周围和脊髓、大脑中较弱的 -Syn病理。注射 -Syn PFF导致了肾衰竭小鼠出现了多巴胺能神经支配退化,多巴胺及其代谢物水平降低,表现出运功障碍。
在表达人A53T突变 -Syn的转基因小鼠中,肾衰竭后,也出现了上述的一系列病理和。
为了研究 -Syn如何在肾脏中沉积并扩散到大脑中,研究人员给小鼠的肾脏中注射了荧光金示踪剂,追踪支配肾脏的神经元通路,他们在背根神经节、脊髓、脑桥和中脑的多个位置发现了被标记的神经元投射,在肾脏中注射了 -Syn PFF的小鼠中进行的追踪显示出了在这些位置的共定位。
当小鼠接受了肾脏去神经化治疗时,肾内注射 -Syn PFF就无法诱导系统中的 -Syn病理形成了。这些结果表明,病理性的 -Syn通过支配肾脏的神经元通路从肾脏扩散到大脑。
小鼠接受注射 -Syn PFF不同时间后、接受肾脏去神经化治疗(RD)后和对照组的肾脏、脊髓和大脑中多个位置的 -Syn病理
红细胞是血液中 -Syn的主要来源,超过99%的血液 -Syn存在于红细胞中。给A53T突变 -Syn小鼠移植无法产生 -Syn的Snca-/-小鼠的骨髓,并诱导慢性肾衰竭,相比移植了野生型小鼠骨髓的,血清中的 -Syn水平明显更低,9个月后,脊髓和不同脑区中的 -Syn病理也更轻。
综上所述,研究确定了肾脏是中枢神经系统 -Syn病理的外周来源,并发现了肾脏的 -Syn清除受损可能参与了 -Syn病理的发展。另外,从红细胞中去除 -Syn可以在肾衰竭小鼠模型中延缓 -Syn病理进展。这些结果为进一步研究帕金森病的新型治疗方法提供了思路。
未来,研究团队将深入探索 -Syn的肾脏清除具体机制,以及其他选择性清除循环中 -Syn的方法[2]。
参考文献:[1] Yuan, X., Nie, S., Yang, Y. et al. Propagation of pathologic -synuclein from kidney to brain may contribute to Parkinson s disease. Nat Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01866-2
[2] -Synuclein deposition in the kidney may contribute to Parkinson s disease. Nat Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01867-1
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