子宫内膜癌研究新突破!Nat Commun研究显示：O

子宫内膜癌研究新突破！Nat Commun研究显示：O-GlcNAcylation修饰与子宫内膜癌紧密相连，FBXO31或是诊疗关键“开关”

来源：100医药网 2025-02-25 09:04

本研究发现子宫内膜癌中O-GlcNAcylation修饰水平与临床特征及预后相关，FBXO31通过调控O-GlcNAcylation稳态影响肿瘤发展，抑制O-GlcNAc转移酶可限制肿瘤生长。

在女性健康领域，（EC）的防治一直是医学研究的重点方向。近年来，随着对疾病机制研究的不断深入，越来越多的关键分子机制被揭示。近期一项发表于Nat Commun的研究FBXO31-mediated ubiquitination of OGT maintains O-GlcNAcylation homeostasis to restrain endometrial malignancy聚焦于蛋白质O-GlcNAcylation修饰，为我们理解子宫内膜癌的发生发展及治疗提供了全新视角。

蛋白质O-GlcNAcylation修饰是一种重要的翻译后修饰，与细胞代谢密切相关。在肿瘤领域，这种修饰的异常已在多种癌症中被发现，子宫内膜癌也不例外。此前虽有研究涉及O-GlcNAcylation修饰与癌症的关联，但在子宫内膜癌中的具体机制仍不明确，这一空白亟待填补。

研究人员通过多方面研究，揭示了O-GlcNAcylation修饰在子宫内膜癌中的重要意义。在临床相关性研究方面，他们对包含219例的队列进行分析，发现O-GlcNAcylation水平与子宫内膜癌的组织学分级、国际妇产科联盟（FIGO）分期以及患者预后密切相关。高O-GlcNAcylation水平的患者，其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）明显较短。这一结论在TCGA UCEC数据集的验证分析中得到了进一步证实，表明O-GlcNAcylation水平可作为评估子宫内膜癌患者预后的重要指标。

图 1：O-GlcNAcylation水平与临床参数的相关性分析

在功能影响研究中，研究人员利用子宫内膜类器官模型展开深入探究。他们发现，增加非癌性子宫内膜上皮类器官（EE-Os）中的O-GlcNAcylation水平，能够促进细胞增殖和特性的维持，同时诱导细胞去分化，并在一定程度上增强上皮 - 间质转化（EMT）和生成能力。相反，降低子宫内膜癌类器官（EC-Os）中的O-GlcNAcylation水平，则会抑制细胞增殖，促进细胞分化和死亡，同时下调与癌症相关的基因表达。这一系列结果充分表明，O-GlcNAcylation修饰在子宫内膜组织的正常生理功能维持和肿瘤发生发展过程中，都发挥着至关重要的调控作用。

图 2：增加O-GlcNAcylation水平促进增殖和干性

图 3：降低O-GlcNAcylation水平诱导分化和细胞死亡

在寻找关键调控因子的过程中，研究人员通过全基因组CRISPR-Cas9筛选，确定了FBXO31是维持O-GlcNAcylation稳态的关键肿瘤抑制因子。FBXO31能够与O-GlcNAc转移酶OGT相互作用，并通过泛素化作用促进OGT的降解，从而降低O-GlcNAcylation水平。在子宫内膜癌组织中，FBXO31的表达通常较低，这导致OGT蛋白积累，O-GlcNAcylation水平升高，进而推动肿瘤的进展。研究还发现，c-Myc是FBXO31-OGT调控轴的重要下游靶点，在促进子宫内膜癌进展中发挥关键作用。

基于上述发现，研究人员在小鼠模型中评估了靶向O-GlcNAcylation修饰的治疗潜力。实验结果显示，使用OGT抑制剂OSMI-1能够显著降低肿瘤的O-GlcNAcylation水平，抑制肿瘤生长，延长小鼠的生存期。此外，FBXO31缺失的肿瘤对OSMI-1更为敏感，这为开发针对特定子宫内膜癌患者的治疗策略提供了理论依据。

图 4：通过抑制OGT降低O-GlcNAcylation水平限制EC细胞在小鼠模型中的肿瘤形成

图 5：作用模型

总的来说，这项研究深入揭示了O-GlcNAcylation修饰在子宫内膜癌中的重要作用和调控机制。O-GlcNAcylation水平不仅可以作为子宫内膜癌患者分层的有用标志物，为临床精准提供支持；而且靶向O-GlcNAcylation稳态的治疗策略也展现出了良好的应用前景，有望为子宫内膜癌患者带来新的治疗选择。未来，需要进一步深入研究，将这些基础研究成果转化为临床实践，为改善子宫内膜癌患者的预后做出更大贡献。（100yiyao.com）

参考文献：

Zhang N, Meng Y, Mao S, et al. FBXO31-mediated ubiquitination of OGT maintains O-GlcNAcylation homeostasis to restrain endometrial malignancy.Nat Commun. 2025;16(1):1274. Published 2025 Feb 2. doi:10.1038/s41467-025-56633-z

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