Cell重磅：华人学者揭开大分子药物进入细胞膜的主要机制，设计出效果更强的PROTAC

来源：生物世界 2025-05-02 09:44

研究团队首次提出了“内吞药物化学”策略——设计药物分子使其能够更有效地结合 CD36，从而更高效地进入细胞。

沿浓度梯度被动扩散穿过细胞的脂质双层膜，被广泛认为是小分子药物吸收的主要机制，尽管已发现少数转运蛋白能促进营养物质和化学物质的扩散，但其作用有限。脂溶性小分子（分子量 500 道尔顿）更有可能通过被动扩散穿过细胞膜进入细胞内，而较大的分子（例如分子量 800 道尔顿）无法被动穿过质膜，这限制了小分子药物能够作用的范围。

但实际上，也有许多大分子药物是能够被细胞吸收的，其中最典型的是蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC），这是一种异双功能化合物，由一个（或多个）靶向目标蛋白的配体和一个 E3 泛素连接酶配体通过连接子（linker）连接而成。PROTAC 能够将目标蛋白和 E3 泛素连接酶拉近，从而导致目标蛋白被泛素化，并在蛋白酶体系统中被降解。因此，PROTAC 为彻底变革传统药物研发提供了绝佳机会，能够以催化方式靶向 不可成药 蛋白或支架蛋白。

尽管 PROTAC 分子量大且结构复杂，但有些却出人意料地具有细胞通透性和口服生物利用度。在过去几年里，已有 20 多种口服生物利用度高的 PROTAC 推进到了临床试验阶段。而被动扩散并不能完全解释 PROTAC 的细胞渗透情况。

德克萨斯大学大学圣安东尼奥健康医学中心李宏宇、杜克大学医学中心林慧观、阿肯色大学医学院秦志强等，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：CD36-mediated endocytosis of proteolysis-targeting chimeras的研究论文。

该研究发现CD36介导的内吞作用是大分子药物和极性分子药物跨膜吸收的主要机制，进而提出了 内吞药物化学 （CEMC）策略，将药物分子设计为能够更有效地结合CD36，从而突破细胞膜对药物分子大小的限制，显著提升大分子药物进入细胞的能力。基于该策略，研究团队设计了CD36 增强型 PROTAC，显示出更高效的细胞摄取、靶向蛋白降解效率以及更强的抗肿瘤活性。

受体介导的内吞作用（endocytosis）是细胞吸收细胞外分子的一种基本方式，尤其是那些太大而无法通过质膜扩散的生物分子。当与内吞膜受体结合时，细胞外分子会触发膜弯曲，从而形成内吞小窝或膜内陷。当分子在内吞溶酶体（endolysosome）中完成内化后，内吞溶酶体的内容物可在细胞内释放，受体则会被循环至细胞表面进行下一轮摄取。

在这项新研究中，研究团队发现，CD36 介导的内吞级联反应是大分子（分子量在543-2245 道尔顿之间）和极性分子的细胞摄取的主要机制。CD36 在体外和/或体内通过 CD36 介导的 EEA1/Rab5 内体级联反应与多种 PROTAC 以及大分子和/或极性小分子药物结合，并促进其摄取和药效。

研究团队发现，在淋巴结、前列腺癌细胞以及三阴性细胞中敲除 CD36，能够很大程度上阻断这些 PROTAC，以及大分子量和/或高极性的抑制剂（例如雷帕霉素、Rapalink-1、navitoclax、birinapant、tubacin 以及）的效果。

针对上述发现，研究团队首次提出了 内吞药物化学 （Chemical Endocytic Medicinal Chemistry，CEMC）策略 设计药物分子使其能够更有效地结合CD36，从而更高效地进入细胞，突破细胞膜对药物分子大小的限制，显著提升大分子药物进入细胞的能力。

接下来，研究团队将 CEMC 策略应用于 PROTAC，通过结构修饰策略将 PROTAC 与 CD36 的结合提高了 23 倍，结果显示，这种 CD36 增强型 PROTAC 的细胞摄取、靶向蛋白降解效率以及体外和体内抗肿瘤活性均显著提高，完美解决了大分子药物的渗透难题。这一发现也提示我们，之前许多因吸收不良而无法使用的药物，有望迎来新生。

此外，该研究还发现，在前列腺癌患者中，CD36 的表达水平差异很大，其中，CD36 表达水平较高的前列腺癌患者对 PROTAC 疗法 ARV-110 的治疗反应显著更佳。这进一步在临床水平验证了 CD36 的作用，也为不同的患者对物反应不同提供了新的解释。

该研究的核心发现：

基于生物素化探针的靶点捕获技术发现 CD36 是 PROTAC 的膜靶点；

CD36 促进分子量在 543-2245 道尔顿之间的大分子进入细胞；

CD36 敲低会降低临床阶段的PROTAC ARV-110 在体外和体内的活性；

化学内吞药物（CEMC）策略可提高药效和药物特性。

研究团队表示，这项研究发现出乎意料，因为几十年来，研究人员一直认为 500 道尔顿以上的分子无法有效跨膜。因此，参与该研究的团队为证实该发现，均独立重复了数次实验，都验证这些发现的正确性。

传统药物开发是一个漫长且昂贵的过程，重点是优化化合物以被动扩散到细胞，要综合考虑并平衡其渗透性、溶解度和稳定性的之间的矛盾特征。而这种细胞内吞药物的新过程代表了一种药物研发范式转变，通过使用膜受体介导的细胞内吞作用来消除这些挑战。

论文通讯作者李宏宇教授表示，这项突破性发现让我们不得不重新思考如何处理疗效、药代动力学和毒性作用，相信这一发现最终会改变 评估和批准新的内吞药物的方式。

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