Nature Methods：细胞核里的“侦探”，FISHnet如何捕捉单个DNA的折叠秘密？

每个微小的细胞核里，都精巧地收纳着超过两米长的DNA螺旋。这惊人的 压缩艺术 并非随意的缠绕，而是高度精密的三维（3D）折叠，塑造了染色质（chromatin）的复杂结构。过去十年，借助染色体构象捕获技术（chromosome-conformation-capture, Hi-C）等革命性工具，研究人员绘制了基因组在细胞群体层面的平均折叠图谱，发现了像拓扑关联结构域（Topologically Associating Domains, TADs）这样的基本结构单元，它们像 基因组的隔间 ，隔离基因与调控元件（regulatory elements）。

然而，群体数据看到的是 平均的细胞 ，细胞世界却充满了个体差异。每一个细胞、甚至同一细胞内的两个等位基因（allele），其3D结构都可能瞬息万变，呈现出令人着迷的 异质性 （heterogeneity）。这种单细胞层面的结构变异，是否隐藏着调控基因功能、决定细胞命运的关键秘密？传统的群体分析难以捕捉这些动态的、非平均的细节。

近年来，多重序列化Oligopaints DNA FISH（multiplexed sequential Oligopaints DNA FISH）成像技术应运而生，它能够像 光影追踪 一样，在单细胞、高分辨率下定位基因组位点，直接获得单个等位基因的配对距离矩阵（pairwise distance matrix），为揭示单细胞3D结构打开了新窗。但这项前沿技术也带来了计算分析的巨大挑战：数据信噪比低，且普遍存在因探针脱落（probe dropouts）导致的缺失位点，直接用现有算法分析极易产生假阳性（false positives）。

为了破解这一难题，5月12日《Nature Methods》的研究报道 FISHnet: detecting chromatin domains in single-cell sequential Oligopaints imaging data ，开发了FISHnet 一个基于图论（graph theory）的创新算法。FISHnet能够巧妙地处理单细胞成像数据的固有挑战，敏感且特异地识别染色质结构域和边界。