Nature：刷新认知，早期妊娠流产的55%有明确基因原因，不只染色体异常那么简单!

隐秘的角落：早期妊娠流产的基因图谱

这项研究有多大规模？它对 1,007份胎儿样本 和 934份亲本样本（来自467个母-父-胎儿三联体, trios）进行了全基因组测序。这些样本绝大多数（约83%）来自欧洲血统，平均测序深度达到36.5 ，为我们提供了前所未有的基因组分辨率。

但要从流产胎儿样本中提取DNA，可不是件容易的事。尤其是早期流产样本，常常会受到母体细胞污染（maternal cell contamination）的影响。研究人员发现，在1,007份胎儿样本中，有 275份样本的父系遗传比例（paternal fraction）低于25%，这明确显示了样本中存在显著的母体污染。为了解决这个问题，他们采用了细致的分析方法，例如利用父系遗传比例来评估污染程度，并仅对父系遗传比例高于25%的样本进行后续的新发突变（de novo mutation, DNM）分析，以确保研究结果的准确性。

那么，这些流产背后究竟隐藏着哪些遗传学原因呢？研究给出了一个清晰的答案：

在467个流产案例中，超过一半（55%） 的情况可以找到明确的遗传学解释。

其中，染色体非整倍体（aneuploidies）是最主要的原因，占44.1%。这意味着胎儿的染色体数目不正常，比如多一条或少一条。

多倍体（triploidies）紧随其后，占6.4%。多倍体指胎儿拥有多于正常两倍的染色体组，通常是三倍体（三套染色体）。

致病性小序列变异（pathogenic small sequence variants, SSVs）占3.3%。这些是微小的基因突变，如单个碱基的改变（single-nucleotide variants, SNVs）或小片段的插入/缺失（indels），但它们对基因功能产生了严重影响。

新发拷贝数变异（de novo copy-number variants, CNVs）占1.3%。这些是基因组大片段的重复或缺失，且是胎儿独有的，父母亲本中未发现。

这些数据加起来，解释了 55% 的早期妊娠流产，为我们提供了宝贵的遗传学见解。

染色体之舞：母源性错误的深层影响

在所有这些遗传学原因中，染色体异常是导致早期妊娠流产的 大头 。研究发现，大部分的遗传学原因都源于母体染色体。这与卵子发生过程中（oogenesis）常见的减数分裂错误（meiotic errors）理论相吻合。

减数分裂（meiosis）是产生生殖细胞（配子，gametes）的过程，它确保了后代染色体数量的稳定。然而，这个 舞蹈 有时也会出错。

三倍体（Triploidy）的秘密：研究在59个流产案例中发现了胎儿与母亲之间高于预期的亲缘关系（kinship），其中 19个确认为母源性三倍体，11个为父源性三倍体。母源性三倍体通常表现为胎儿基因组中同源染色体（homologous chromosomes）和姐妹染色单体（sister chromatids）区域交替出现，这暗示了减数分裂过程中的错误。研究进一步分析，在19个母源性三倍体中，有 5个 与减数分裂I期（Meiosis I）错误有关（同源染色体未能正确分离），而 12个 与减数分裂II期（Meiosis II）错误有关（姐妹染色单体未能正确分离）。相比之下，在11个父源性三倍体中，约一半的染色体在着丝粒（centromere）附近表现出同源染色体状态，表明它们可能源于一次异常的受精，例如由两个精子使卵子受精的双精受精（dispermy fertilization）。

非整倍体（Aneuploidy）的普遍性：在467个研究trios中，研究在 206个流产案例（44.1%） 中检测到染色体非整倍体。其中，X染色体单体（Monosomy X）是最常见的非整倍体，占9.9%，其次是16号染色体三体（Trisomy 16），占9.2%。这与之前通过核型分析（karyotyping）或SNP芯片（SNP arrays）进行的研究结果一致。

重组（Recombination）的代价：减数分裂中的基因重组（genetic recombination）是将父母的基因随机组合，产生多样性后代的重要过程。然而，重组的失败也可能导致染色体非整倍体。研究深入分析了三倍体和三体样本中的交叉互换（crossovers）模式，发现母源性三体案例中，161个母源性三体中只有113个发生了交叉互换。更令人注意的是，21号和22号染色体三体中缺少交叉互换的比例显著高于其他染色体（优势比Odds Ratio为4.5，p=4.71 10^-5），这表明这些染色体在卵子老化过程中更容易发生减数分裂异常，导致非整倍体的发生。这进一步印证了年龄对卵子质量的影响。

结构变异（Structural Variants）的隐患：除了染色体数目异常，基因组大片段的结构变异也可能导致流产。研究在 14个不同的流产案例（23份样本） 中检测到 19个大型（大于200kb）新发拷贝数变异。其中 11个出现在染色体数目正常的流产胎儿中，有 6个符合致病性标准。更令人关注的是，研究还发现了一些复杂的易位（translocations），例如在染色体15和16之间发现的易位，以及在染色体8上发现的易位。这些易位可能源于DNA双链断裂（double-stranded breaks, DSBs）修复的缺陷，而且有些父辈携带平衡易位（balanced translocations）的情况，会显著增加未来妊娠流产的风险。

新发突变的奥秘：胎儿与胎盘的生命轨迹

除了染色体数量和结构的大规模变化，微小的新发突变（DNMs）在早期妊娠流产中扮演了怎样的角色？新发突变是指父母亲本中不存在，而在子代中首次出现的基因突变。这些突变通常发生在受精卵形成之前，并在子代的所有细胞中普遍存在。

DNMs的数量与模式：研究在 366个流产案例 中识别出 75,345个新发突变，平均每个流产胎儿样本含有 103.3个新发突变。这个数字与成年人trios中观察到的新发突变数量大致相似。这表明，新发突变的发生率本身可能不是导致早期妊娠流产的关键差异。

母源性DNMs的特殊性：研究发现，在母源性新发突变中，有 6.6%的突变发生在姐妹染色单体形成之前（pre-sister mutations）。这意味着这些突变在卵母细胞（oocytes）形成早期就已经存在，并在随后的复制中忠实地传递给姐妹染色单体。这一发现为我们理解女性生殖细胞（germline）中突变的积累时机提供了新线索。

胎盘的 独立 基因组：值得注意的是，流产样本中的绒毛（villi）组织（胎盘的前体）表现出与胎儿主体样本不同的突变特征。绒毛样本通常具有更低的等位基因平衡（allelic balance）和更高数量的新发突变（平均多11.1个）。研究识别出绒毛中富集的一种突变特征（COSMIC数据库的signature 18，以C A突变为特征），这与之前关于胎盘中体细胞突变（somatic mutations）积累的研究结果一致。这意味着，在早期发育过程中，胎盘细胞可能比胎儿主体细胞积累了更多的体细胞突变，有些可能是流产后的假阳性，但有些则可能发生在滋养层（trophoblast）分支早期，对胎盘功能产生影响。例如，研究发现一个位于 FBLN1基因（编码壁结构成分）的剪接供体插入缺失（splice donor indel）的新发突变，仅在绒毛样本中检测到，提示这可能导致了异常的胎盘功能，从而引发流产。

亲本年龄效应：和成年人一样，研究也观察到新发突变数量与父母亲本年龄呈正相关。父亲年龄每增加一岁，新发突变数量平均增加约1.63个；母亲年龄每增加一岁，新发突变数量平均增加约0.44个。这再次强调了亲本年龄在基因组稳定性中的作用。

致病性变异的警示：被低估的 小 突变力量

虽然新发突变的总数相似，但关键在于它们的 质量 也就是它们是否具有致病性。研究发现，早期妊娠流产案例中的致病性小序列变异（SSVs）远比成年人对照组多。

致病性SSVs的显著富集：研究在流产案例中发现的致病性SSV数量，比在 7,760个成年人对照trios 中观察到的 高出近三倍（优势比为2.98，p=5.7 10^-6）。在染色体数目正常的流产胎儿中，这种致病性SSV的富集效应更为显著，达到了3.63倍。

在366个流产案例中，研究识别出 26种致病性或可能致病性（pathogenic or likely pathogenic）的SSV基因型，涉及45份胎儿样本。其中有 23种是新发突变，3种是双等位基因（biallelic）的预测功能丧失（predicted loss of function, pLoF）变异。

在染色体数目正常的流产胎儿中，有 12个案例携带了这些致病性SSV。

一个重要的发现是，在其中一个染色体数目正常的流产胎儿中，研究发现 DHCR7基因 存在一个 纯合（homozygous）的pLoF变异。DHCR7基因与史密斯-莱姆利-奥匹茨综合征（Smith-Lemli-Opitz syndrome）相关，该综合征会导致流产或新生儿死亡。根据人群基因频率，预计每 366个trios中只有0.022个 胎儿会携带这种纯合突变，但这项研究却观察到了 1个 这样的病例。这与研究团队之前估算的携带DHCR7纯合突变的夫妇流产风险增加五倍的结论高度吻合。

此外，研究还在另一个染色体数目正常的流产胎儿中，发现 CPLANE1基因 存在一个复合杂合（compound heterozygous）的pLoF基因型。CPLANE1的致病性基因型已被发现在早期妊娠流产胎儿中，并与反复流产史相关。

研究还关注了在人类早期发育中至关重要的、对功能丧失变异高度受限（highly constrained for LoF variants）的基因。结果发现，在染色体数目正常的流产案例中，这些基因中的pLoF新发突变显著增加，例如 DDX5、ZMYM4和HECTD1基因。这些基因在胎儿组织中表达水平更高，其突变可能对胎儿发育产生致命影响。

综合以上发现，研究团队估计，大约每136次妊娠中就有1次会因胎儿携带致病性小序列变异而导致流产。这是一个非常具体且令人警醒的数字，它提示我们，那些看似微小的基因组 拼写错误 ，在生命的最初阶段却可能引发巨大的 故障 。

生命之初的筛网：珍贵多样性的无声流失

这项开创性的研究为我们描绘了一幅早期妊娠流产背后复杂而深刻的遗传学图景。它不仅揭示了染色体异常和新发突变在流产中的作用，更重要的是，它强调了生命最初阶段基因组多样性所经历的严酷筛选。

这项研究的总体的发现再次印证：

遗传学原因在早期妊娠流产中普遍存在：高达55%的案例可被遗传学解释，其中染色体非整倍体和多倍体仍是主要原因，但致病性小序列变异和新发拷贝数变异也不容忽视。

母体因素至关重要：大多数遗传学原因都源于母体染色体，特别是减数分裂过程中发生的错误，这与卵子发生（oogenesis）的生物学特性密切相关。

微小突变的巨大影响：新发突变中致病性小序列变异的显著富集，以及特定基因（如DHCR7、CPLANE1）中的致病性突变，揭示了即使是单个基因的改变，也可能对早期胚胎发育产生致命打击。这些 小 问题往往被低估，但它们的致病性不容小觑。

遗传与发育的复杂交织：研究还观察到点突变和大型结构变异之间可能存在相互作用。例如，染色体15和16之间的易位与伴随的链协调新发突变簇（strand-coordinated DNM clusters）有关，这可能是DNA双链断裂修复缺陷的产物，进一步强调了基因组稳定性在早期发育中的关键作用。

这项研究告诉我们，每一次早期妊娠流产，都可能意味着一种独特的基因组多样性的无声流失。这些在生命早期就被 淘汰 的基因组，为我们理解人类基因组中哪些区域对早期发育至关重要，提供了独特而宝贵的视角。

尽管这项研究解释了超过一半的流产原因，但仍有约45%的偶发性流产案例未能通过全基因组测序找到明确的遗传学解释。这提醒我们，早期妊娠流产的病因可能更加复杂，涉及基因与环境的相互作用、表观遗传学（epigenetics）因素，甚至是一些我们尚未识别的遗传机制。

未来的研究将需要更大规模的队列，结合更先进的基因组技术，如长读长测序（long-read sequencing），以及对妊娠全过程生物标志物的追踪，以期更全面地解开早期妊娠流产的谜团。这不仅能为受影响的夫妇提供更准确的遗传咨询和支持，也为我们全人类理解生命早期发育、提升生殖健康提供了新的方向。

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