靶向蛋白降解竞速时代，药明康德如何以CRDMO模式赋能新药研发提速？

蛋白降解靶向嵌合体(Proteolysis Targeting Chimeras, PROTAC)技术或许很快将迎来里程碑时刻。

近日,Arvinas和辉瑞(Pfizer)公司宣布已为其联合开发的潜在 first-in-class PROTAC分子vepdegestrant向美国提交新药申请,用于治疗既往接受过内分泌治疗的雌激素受体阳性(ER+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)、ESR1突变的晚期或转移性患者。根据新闻稿,若获批,vepdegestrant将成为首个获FDA批准的PROTAC雌激素受体降解剂。

从最初的默默无闻,到承载着攻克 不可成药 希望的明星疗法,再到接近获批造福癌症患者,PROTAC经历了24年的漫长演化历程。这个过程中,Arvinas的联合创始人,耶鲁大学教授Craig Crews无疑是贯穿全程的关键人物。

24年来首款:PROTAC的演化历程

PROTAC技术的诞生可以追溯到2001年,当时Crews教授与合作者在论文中提出了引导自身的 垃圾清除系统 泛素-蛋白酶体通路降解致病蛋白的设想,为此他们设计了一端连接目标蛋白,另一端通过多肽招募E3泛素连接酶的双功能性分子,这也成为了最早版本的PROTAC分子。在后续研究中, Crews教授团队又将PROTAC中的多肽部分替换为小分子,提高了细胞膜穿透能力、改善成药性。

2013年,Crews教授联合创办了Arvinas公司,为PROTAC技术的科学转化按下了加速键。不过,尽管已经诞生十余年,但PROTAC技术的前景并未被广泛看好。创建公司后,研究团队解决了口服疗法最关键的生物利用度问题;另一方面,多项研究共同验证了PROTAC攻克 不可成药 靶点的潜力。PROTAC疗法迎来了快速发展。

Arvinas优先选择了雄激素受体和雌激素受体这两个比较成熟的靶点进行药物研发。此次递交上市申请的vepdegestrant(曾名为ARV-471),就是一款靶向雌激素受体的PROTAC分子。根据此前公布的早期临床数据,vepdegestrant能够将患者肿瘤组织中的雌激素受体表达水平降低62%。2021年,辉瑞公司与Arvinas达成超20亿美元的研发合作,共同开发和推广这款候选药物。

不久前,Arvinas和辉瑞联合公布了这款PROTAC分子的3期临床试验结果。在携带ESR1突变的HR+/HER2-乳腺癌患者群体中,vepdegestrant的使用为患者的无进展生存期(PFS)带来显著并具有临床意义的改善。在携带ESR1突变的患者群体中,患者的疾病进展或死亡风险降低43%,PFS从2.1个月延长至5.0个月。新闻稿指出,这是首个在3期试验中展现出临床获益的PROTAC分子。

不过,此次3期临床结果也有遗憾之处,由于在包含未携带ESR1突变患者的意向治疗患者群体中,PFS的改善未达到统计显著标准,vepdegestrant的治疗无法覆盖所有HR+/HER2-乳腺癌群体。但根据临床数据,这款药物仍有望为那些ESR1突变患者群体带来治疗新选择。

百花齐放 的靶向蛋白降解

vepdegestrant打响了PROTAC分子申请上市的第一枪,但这款 先行者 并非PROTAC技术的独苗。

在研发vepdegestrant的同时,Arvinas公司靶向雄激素受体的PROTAC分子也紧随其后。2024年,诺华(Novartis)与Arvinas达成超过10亿美元的研发合作协议,共同加速靶向雄激素受体的PROTAC降解剂ARV-766的研发。在此前的1/2期临床试验中,ARV-766治疗携带LBD突变的转移性去势抵抗性(mCRPC)患者展现出积极的疗效。

在Arvinas之外,Kymera Therapeutics、Nurix Therapeutics等公司的PROTAC候选分子同样进入了临床试验阶段。例如,Kymera Therapeutics和赛诺菲联合开发的IRAK4靶向蛋白降解剂KT-474(SAR444656)已处于2期临床开发阶段,用于治疗化脓性汗腺炎和。Nurix Therapeutics的BTK蛋白降解剂NX-5948,以及可同时降解BTK和IKZF蛋白的NX-2127均已进入临床试验阶段,对特定展现出治疗潜力。

PROTAC技术的发展引领了异双功能分子创新的涌现。近十年来,多种创新蛋白降解模式陆续诞生。

例如,基于溶酶体降解途径的溶酶体靶向嵌合体(LYTAC)由诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授提出,用于降解膜蛋白或细胞外蛋白。为了推进LYTAC的研发,Bertozzi教授联合创建了Lycia Therapeutics,并在2024年完成了超1亿美元的C轮融资。他还联合创立了Firefly Bio,用于开发结合了靶向蛋白降解与抗体偶联药物(ADC)优势的新技术 抗体偶联降解剂(DAC)。

此外,更多新兴的靶向蛋白降解策略,也在各自的科学转化道路上探寻新的治疗前景。例如:基于自噬-溶酶体机制的自噬靶向嵌合体(AUTAC);通过连接目标蛋白与去泛素化酶,避免蛋白质异常降解的去泛素化酶靶向嵌合体(DUBTAC);分别通过诱导蛋白的去磷酸化与磷酸化修饰来调节生物学功能的磷酸酶招募嵌合体(PHORC)和磷酸化诱导嵌合体(PHIC);可以实现对特定RNA靶向降解的核糖核酸酶靶向嵌合体(RIBOTAC)等等。而作为靶向蛋白降解领域的另一类代表性疗法,分子胶蛋白降解剂也在近两年得到广泛关注。

一体化CRDMO平台,为加速蛋白降解药物研发助力

靶向蛋白降解技术百花齐放,这些在短时间内快速涌现的新技术向提供赋能支持的研发和生产服务机构(CXO)也提出了更高的要求。从发现候选分子,到分子纯化分析、临床前试验、工艺开发与生产等各个环节,CXO作为服务合作方的能力与效率都至关重要。

作为业内靶向蛋白降解药物开发的重要赋能平台之一,全球性CRDMO企业药明康德早在此类药物的浪潮刚刚兴起之际,就开始布局相关能力和技术,搭建了集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体的一体化赋能平台。该平台能力涵盖了PROTAC、分子胶、AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC、PHICS以及DAC等主要分子类型。

药明康德在靶向蛋白降解领域的布局和能力背后,自然有着必然的内在逻辑,那就是这家公司独特的CRDMO业务模式。R(研究)端的存在让药明康德能够在产业前沿及时捕捉到机遇,因此早在2016年PROTAC技术刚刚起步之时就开始了能力和技术的布局;同时,R端还能够为下游D M(开发和生产)业务开源和引流,并形成合力,打通新药研发全链条,实现 端到端 的助力。

在CRDMO模式的基础上,药明康德的靶向蛋白降解领域形成了一个加速转动的 飞轮 :在早期把握机遇、快速实现能力建设后,在服务大量客户的过程中形成规模效应,并快速迭代更新。这样的规模和能力建设还可扩展至更多新分子类型中,构建出涵盖多种异双功能分子技术的一体化平台。而这个 飞轮 的最终目标,是为客户极致赋能,加快新药研发。

期待在产业合力之下,靶向蛋白降解药物领域能够迎来更多突破,更多新药好药能够加速问世,为患者带去福音。

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