化疗腹泻不用愁！BMC Med：灭活脆弱拟杆菌显神通，调节肠道菌群平衡，守护肠道健康，为癌症治疗添助力

化疗腹泻不用愁！BMC Med：灭活脆弱拟杆菌显神通，调节肠道菌群平衡，守护肠道健康，为癌症治疗添助力

来源：100医药网 2025-07-11 09:16

本研究发现化疗导致的腹泻与肠道菌群中脆弱拟杆菌减少相关，热灭活脆弱拟杆菌通过线粒体凋亡通路减轻化疗诱导的肠道损伤，或可改善化疗性腹泻。

化疗是癌症治疗的重要手段，但随之而来的胃肠道毒性常常让患者苦不堪言，其中化疗诱导的腹泻（CID）尤为常见。使用（5-FU）、伊立替康（CPT-11）等氟嘧啶类药物的患者，3-4级腹泻发生率可达47%，不仅影响治疗耐受性，还可能增加死亡风险。目前临床多采用洛哌丁胺等药物对症处理，但存在剂量限制和副作用风险，且对发病机制的干预研究不足。

近期发表在BMC Med上的一项研究Mitigation of chemotherapy-induced gut dysbiosis and diarrhea by supplementation with heat-killed Bacteroides fragilis深入探讨了肠道菌群与CID的关联，并发现热灭活脆弱拟杆菌（hk-B.f）或成为改善CID的新策略。

研究首先对30例胃肠道化疗前后的粪便样本进行宏基因组测序，发现化疗后肠道菌群结构发生显著改变， 多样性下降，其中脆弱拟杆菌（B.f）的丰度明显减少。更重要的是，基线时B.f的相对丰度与CID严重程度呈强负相关（r = 0.93,p = 3.1e 12），提示B.f可能在预防CID中发挥保护作用。这一发现为后续干预研究提供了关键靶点。

图 1：化疗前后患者粪便菌群的细菌多样性及脆弱拟杆菌与腹泻的相关性

基于临床观察，研究团队在5-FU或CPT-11诱导的小鼠CID模型中，比较了活的B.f、hk-B.f及三联益生菌（PB3）的疗效。结果显示，hk-B.f在缓解腹泻严重程度、减轻体重下降、改善肠道通透性等方面表现最优，甚至优于临床推荐的一线药物洛哌丁胺。高剂量hk-B.f能显著降低腹泻评分和粪便含水量，且在5-FU和CPT-11模型中均有效，而洛哌丁胺在部分模型中未能改善症状。

图 2：益生菌对5-氟尿嘧啶诱导的小鼠化疗性腹泻模型的影响

图 3：高剂量热灭活脆弱拟杆菌可改善回肠线粒体损伤

机制研究揭示，hk-B.f通过调控线粒体凋亡通路发挥作用。5-FU会导致小鼠回肠线粒体结构损伤、ATP生成减少，同时增加肠道上皮细胞凋亡，尤其是隐窝部位的增殖细胞。hk-B.f可上调抗凋亡蛋白BCL2的表达，下调促凋亡蛋白BAX，从而恢复BCL2/BAX平衡，抑制caspase-3激活，减少上皮细胞凋亡。体外实验中，hk-B.f能逆转5-FU对IEC-6细胞和小肠类器官的损伤，维持上皮屏障功能，而沉默BCL2或抑制caspase-3则会消除其抗凋亡作用，进一步证实了这一通路的关键作用。

图 4：不同干预对线粒体凋亡通路的影响

为何hk-B.f比活B.f效果更优？研究发现，活B.f分泌的琥珀酸（SA）会加剧CID症状，而热灭活可保留其荚膜多糖（如TP2），同时去除有害代谢物。TP2能改善小鼠体重、腹泻程度及肠道通透性，而SA则会削弱这些保护作用，这解释了两者疗效差异的原因。此外，荧光标记实验显示，hk-B.f仅短暂停留于胃肠道（主要在上消化道），不会在肠外器官定植，安全性较高，尤其适合功能低下的化疗患者。

图 5：脆弱拟杆菌代谢物和细胞成分TP2对化疗性腹泻模型的影响

综上，这项研究首次通过宏基因组测序明确了B.f丰度降低与CID的密切关联，并证实hk-B.f可通过调控线粒体凋亡通路减轻化疗诱导的肠道上皮损伤。与现有治疗相比，hk-B.f不仅疗效更优，还能规避活益生菌的感染风险，为CID的防治提供了新思路。未来需进一步开展临床试验，验证其在人类患者中的安全性和有效性，有望为改善化疗患者开辟新途径。（100yiyao.com）

参考文献：

Yan X, Lin X, Wu J, et al. Mitigation of chemotherapy-induced gut dysbiosis and diarrhea by supplementation with heat-killed Bacteroides fragilis.BMC Med. 2025;23(1):408. Published 2025 Jul 7. doi:10.1186/s12916-025-04233-5

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