化疗腹泻不用愁!BMC Med:灭活脆弱拟杆菌显神通,调节肠道菌群平衡,守护肠道健康,为癌症治疗添助力 |
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化疗腹泻不用愁!BMC Med:灭活脆弱拟杆菌显神通,调节肠道菌群平衡,守护肠道健康,为癌症治疗添助力
来源:100医药网 2025-07-11 09:16
本研究发现化疗导致的腹泻与肠道菌群中脆弱拟杆菌减少相关,热灭活脆弱拟杆菌通过线粒体凋亡通路减轻化疗诱导的肠道损伤,或可改善化疗性腹泻。化疗是癌症治疗的重要手段,但随之而来的胃肠道毒性常常让患者苦不堪言,其中化疗诱导的腹泻(CID)尤为常见。使用(5-FU)、伊立替康(CPT-11)等氟嘧啶类药物的患者,3-4级腹泻发生率可达47%,不仅影响治疗耐受性,还可能增加死亡风险。目前临床多采用洛哌丁胺等药物对症处理,但存在剂量限制和副作用风险,且对发病机制的干预研究不足。
近期发表在BMC Med上的一项研究Mitigation of chemotherapy-induced gut dysbiosis and diarrhea by supplementation with heat-killed Bacteroides fragilis深入探讨了肠道菌群与CID的关联,并发现热灭活脆弱拟杆菌(hk-B.f)或成为改善CID的新策略。
研究首先对30例胃肠道化疗前后的粪便样本进行宏基因组测序,发现化疗后肠道菌群结构发生显著改变, 多样性下降,其中脆弱拟杆菌(B.f)的丰度明显减少。更重要的是,基线时B.f的相对丰度与CID严重程度呈强负相关(r = 0.93,p = 3.1e 12),提示B.f可能在预防CID中发挥保护作用。这一发现为后续干预研究提供了关键靶点。
图 1:化疗前后患者粪便菌群的细菌多样性及脆弱拟杆菌与腹泻的相关性
基于临床观察,研究团队在5-FU或CPT-11诱导的小鼠CID模型中,比较了活的B.f、hk-B.f及三联益生菌(PB3)的疗效。结果显示,hk-B.f在缓解腹泻严重程度、减轻体重下降、改善肠道通透性等方面表现最优,甚至优于临床推荐的一线药物洛哌丁胺。高剂量hk-B.f能显著降低腹泻评分和粪便含水量,且在5-FU和CPT-11模型中均有效,而洛哌丁胺在部分模型中未能改善症状。
图 2:益生菌对5-氟尿嘧啶诱导的小鼠化疗性腹泻模型的影响
图 3:高剂量热灭活脆弱拟杆菌可改善回肠线粒体损伤
机制研究揭示,hk-B.f通过调控线粒体凋亡通路发挥作用。5-FU会导致小鼠回肠线粒体结构损伤、ATP生成减少,同时增加肠道上皮细胞凋亡,尤其是隐窝部位的增殖细胞。hk-B.f可上调抗凋亡蛋白BCL2的表达,下调促凋亡蛋白BAX,从而恢复BCL2/BAX平衡,抑制caspase-3激活,减少上皮细胞凋亡。体外实验中,hk-B.f能逆转5-FU对IEC-6细胞和小肠类器官的损伤,维持上皮屏障功能,而沉默BCL2或抑制caspase-3则会消除其抗凋亡作用,进一步证实了这一通路的关键作用。
图 4:不同干预对线粒体凋亡通路的影响
为何hk-B.f比活B.f效果更优?研究发现,活B.f分泌的琥珀酸(SA)会加剧CID症状,而热灭活可保留其荚膜多糖(如TP2),同时去除有害代谢物。TP2能改善小鼠体重、腹泻程度及肠道通透性,而SA则会削弱这些保护作用,这解释了两者疗效差异的原因。此外,荧光标记实验显示,hk-B.f仅短暂停留于胃肠道(主要在上消化道),不会在肠外器官定植,安全性较高,尤其适合功能低下的化疗患者。
图 5:脆弱拟杆菌代谢物和细胞成分TP2对化疗性腹泻模型的影响
综上,这项研究首次通过宏基因组测序明确了B.f丰度降低与CID的密切关联,并证实hk-B.f可通过调控线粒体凋亡通路减轻化疗诱导的肠道上皮损伤。与现有治疗相比,hk-B.f不仅疗效更优,还能规避活益生菌的感染风险,为CID的防治提供了新思路。未来需进一步开展临床试验,验证其在人类患者中的安全性和有效性,有望为改善化疗患者开辟新途径。(100yiyao.com)
参考文献:
Yan X, Lin X, Wu J, et al. Mitigation of chemotherapy-induced gut dysbiosis and diarrhea by supplementation with heat-killed Bacteroides fragilis.BMC Med. 2025;23(1):408. Published 2025 Jul 7. doi:10.1186/s12916-025-04233-5
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