Nature：新研究揭示癌症患者出现严重肌肉萎缩背后的复杂生物学机制

阿尔伯塔大学的一个研究团队为癌症恶病质提供了亟需的新见解。这种严重的肌肉萎缩综合征与高达三分之一的癌症死亡相关。这项发表在《自然》杂志上的研究揭示了癌症患者恶病质背后复杂的生物学过程，为未来的治疗提供了潜在靶点。研究人员还识别出癌症患者肌肉组织的两种主要分子亚型，其中一种亚型更可能与恶病质的迹象相关联。

尽管此前已有大量努力用于绘制肿瘤中的基因图谱，但这是首次绘制受癌症影响的肌肉组织的基因组图谱。该研究的主要研究者、医学与牙科学院名誉教授、农业、生命与环境科学学院兼职教授Sambasivarao Damaraju说："一个的人需要十年时间才会损失2%到4%的肌肉。而癌症患者可能在六个月内失去高达20%的肌肉，并且这是非常难以逆转的。"

Damaraju解释说，这种严重的肌肉损失导致患者下降、照护者负担加重以及总体死亡率上升。"除非我们完全了解癌症恶病质的分子结构及其复杂性，否则我们无法尝试开发治疗方法来阻止甚至逆转它。"

迄今为止，对癌症恶病质的大部分理解来自于不能完全模拟人类疾病轨迹的动物实验。Damaraju预测，这些新发现将塑造未来十年的恶病质研究方向。

研究的新方向

据Damaraju称，高达75%的晚期癌症患者受到癌症恶病质的影响。目前尚无靶向药物治疗可用。该综合征通过追踪体重减轻、肌肉功能受损以及骨骼肌质量减少的CT扫描来，但这些标准不足以理解潜在的分子或生理变化。

该团队检查了84名和患者的腹直肌活检样本。他们使用最先进的分子谱分析方法，绘制了肌肉细胞内转录的完整RNA图谱。然后，他们利用人工智能分析结果，以寻找解释肌肉损失变异性的模式。

他们确定了两种不同的分子亚型，其中亚型1与更明显的恶病质临床表现相关，例如与亚型2患者相比，出现严重的体重减轻、低肌肉质量、肌纤维萎缩以及生存率降低。亚型1组织与一系列问题相关，包括蛋白质生产失调、神经元、相关炎症以及代谢异常。

先前的研究仅关注有限样本量的人类肌肉组织，并侧重于蛋白质编码RNA。本文还研究了其他RNA，包括具有调节功能的非编码RNA。作者记录了各类RNA之间的"串扰"解释了肌肉中基因调控的层级关系。

"在健康人体内，肌肉处于不断的分解然后重建，再分解再重建的循环中，"Damaraju解释道。"在癌症恶病质中，发生了大量的分解代谢或肌肉分解，但肌肉合成或合成代谢过程始终无法跟上。身体的所有肌肉都会受到影响。"

新药的更好靶点

Damaraju表示，正在开发的少数治疗恶病质的新药靶向的是单一蛋白质的功能。这项新研究在非编码RNA中识别出了"主调控因子"，它们可以作为更有效的靶点，同时影响多个下游信号分子和蛋白质。他指出，一类名为反义寡核苷酸的新药正被用于靶向RNA以治疗某些类型的肌不良症，这种方法可能对恶病质也有效。

Damaraju希望这项工作也能激励研究去探索其他疾病（如慢性阻塞性肺疾病、和肾脏疾病）中恶病质背后的分子机制。（100yiyao.com）

参考文献：

Bhumi J. Bhatt et al, , Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09502-0.

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