探索适合国情的规范生产之路

　

　　自实施以品种为单元的GMP管理制度以来，河南省各级监管部门不断加大对生产企业的监管力度。图为省局监管人员到企业进行检查。（河南省局提供）

　　2006年~2007年，我国相继发生多起重大药害事件，严重危害了公众的身体健康和生命安全。令大家感到困惑的是：这些出现药品质量问题的企业都是通过GMP认证，各种资质齐全的合法企业，为什么仍然无法保证药品质量？如何才能保证公众用药的安全有效？河南省食品药品监管局通过深入调查研究，找到问题的症结所在，提出并探索以品种为单元实施GMP管理工作，提升了企业实施GMP的能力和综合水平，全省药品生产秩序得以显著改善。

　　药害频发：

　　曝出GMP认证制度缺陷

　　1984年，我国在引进吸收世界各国GMP先进经验的基础上，结合实际制定了GMP，并在医药生产企业推行。2001年颁布的新的《药品管理法》强制要求药品生产企业实施GMP认证。

　　河南省局按照国家局的部署和要求，组织有关专家和药品监管人员组成认证检查组，按照时限要求对该省药品生产企业提出申请的剂型进行了认证检查。通过强制认证，河南省54家不符合标准和条件的企业被关闭，改变了认证前药品生产企业“多、小、散、乱、差”，低水平重复建设，生产秩序混乱的局面，药品生产企业的设施设备等硬件得到更新，人员素质和管理水平得到提升，较大地提高了药品生产的质量安全保障水平，同时也优化了河南省的医药经济结构和运行质量，促进了医药工业的健康快速发展。

　　正当社会各界高度评价GMP认证取得的显著成绩时，“齐二药”、“欣弗”等震惊全国的药害事件发生了。2006年4月，广州市中山大学第三附属医院连续发生15起因使用齐齐哈尔第二制药有限公司（简称“齐二药”）生产的“亮菌甲素注射液”导致患者肾功能衰竭的重大事件，导致13名患者死亡，2人病重。同年7月，西宁市部分患者在使用安徽华源生物药业有限公司生产的“欣弗”后，出现胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。随后，广西、浙江、黑龙江、山东等地也分别报告出现类似病例。据统计，“欣弗问题药”共造成11人死亡。

　　这些出现药品质量问题的企业都是通过GMP认证、各种资质齐全的合法企业。为什么通过认证的合法企业仍然无法保证药品质量？社会各界疑窦顿生。

　　寻根问底：

　　找出症结所在

　　如何才能找到这些药害事件产生的根本原因，避免此类事件的再次发生，成为政府和药品监管部门亟待解决的问题。为此，河南省局的领导带领有关技术专家多次深入药品生产企业调研，和一线操作工人、车间班组长沟通，了解药品生产企业实施GMP的情况和存在的问题、困难。同时，深入学习美国、欧盟等国家和组织实施GMP的情况，仔细对比，认真研究，发现了产生药害事件的问题症结所在？？以剂型为单元的GMP认证制度。

　　据了解，我国当年制定GMP时，医药工业发展水平很低，产业基础薄弱，缺医少药是卫生领域面临的主要矛盾。基于这种情况，我国所制定的GMP认证制度是以药品剂型和车间为单元进行认证和发证，对药品生产企业的实施要求也比西方国家宽。

　　另外，大多数企业对实施GMP理解不深入、不透彻，都是在制度的压力下实施GMP（不在限期内通过认证，就不符合国家法律法规的要求，一定会被取缔）。因此，一些企业从形式上对照GMP认证检查条款，突击进行设备设施等硬件的改造；在软件上，出钱找人编制一些以剂型为单元，严重脱离实际的软件来应付检查。而通过认证获得GMP证书的有效期为5年，很多企业认为，只要通过GMP认证检查，在今后5年里就“万事大吉”了。因此，大多数企业在通过GMP认证后，没有进一步将GMP全部条款落实到每个剂型的具体品种的生产全过程、落实到每个生产岗位和管理岗位上，以至于企业的生产活动脱离了GMP的要求，无法有效保证药品生产的质量和安全。通过GMP认证的安徽华源生物药业有限公司，就是由于在生产“欣弗”时，没有严格按照这个品种的具体生产工艺参数进行灭菌，影响了灭菌效果，导致了药害事件发生。“齐二药”生产的亮菌甲素注射液、广东佰易制药有限公司生产的静注人免疫球蛋白也存在类似的问题。

　　药品监管部门以剂型为单元对企业进行GMP认证时，也只是对照GMP有关条款检查企业是否配备了相应的硬件、软件，而没有、也不可能检查认证车间所有生产品种和岗位，是否都按照有关条款全员、全过程地实施和落实。同样，在对企业进行日常监督检查和跟踪检查时，也主要是对照GMP认证的有关条款和要求，看企业是否能够保持通过认证时的水平和条件。GMP的宽泛实施与具体品种的脱节，在一定程度上成为当前药品质量安全的重大隐患。

　　顺势而为：

　　以品种为单元实施GMP

　　GMP是规范药品生产过程、保证药品质量的一个良好有效的规范，只要认真实施就能够保证药品质量。但我国的GMP从规范的制定到专家的认证、企业的实施以及监管部门的日常监管，都存在“先天不足”的问题。因此，要保证药品生产的质量和安全，就必须进行改革。

　　经过深入调研论证，2007年，河南省局大胆提出改革的基本思路？？以品种为单元实施GMP管理工作，即把GMP的实施具体细化到各个品种和各个岗位，有效解决当前GMP在实施过程中遇到的问题，切实保证药品质量安全。其基本内容是：以品种为单元、以岗位为基点，完整真实地将GMP全部条款落实到每个具体品种的生产全过程、落实到每个生产岗位和管理岗位上。

　　河南省局的相关负责人告诉记者，提出这个思路后，他们查询了大量的法律法规。《药品管理法》中明确规定：“药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的GMP组织生产。”有了这个“尚方宝剑”，河南省开始依法进行GMP实施理念的改革。河南省局提出，首先监督企业对当年生产的品种至少选定两个以上进行试点，建立并认真实施以品种为单元的药品GMP管理体系；第三年使企业所有实际生产的品种均能按照GMP要求组织生产，其生产工艺参数经过科学验证，达到药品质量安全可控的目标。这样，既给企业消化吸收的时间，同时又可以抓紧时间完成好工作。这项工作的核心，就是要依照《药品管理法》监督企业切实实施好GMP，使企业的实施、专家的认证、监管部门的监督检查都能够有严谨、具体、刚性的实施条款所遵循，切实保证药品生产的质量安全。

　　优势凸显：

　　以品种为单元的管理模式推而广之

　　“通过两年来的实践，目前，我省药品生产企业实际生产的品种全部在科学验证的基础上，按照法定的处方工艺和GMP要求组织生产，GMP精神深入贯彻落实到各个环节，企业实施GMP的自觉性空前提高，实施水平和能力也有很大提升，产品质量得到了有效控制。”采访中，河南省局的有关负责人欣喜地告诉记者。

　　据介绍，通过开展实施以品种为单元的药品GMP管理工作，一方面，全面提升了监管部门对实施GMP的认识和理解，对药品生产企业进行日常监管的标准更加明确，检查工作更具有针对性，克服了盲目、笼统、宽泛的检查模式，极大提高了监督检查工作的效率和质量；另一方面，提高了企业是产品质量第一责任人的意识，推进了药品生产企业扎实、深入、全面实施GMP工作的开展，提升了企业实施GMP的能力和综合水平，使全省药品生产秩序显著改善。

　　该负责人还告诉记者，过去在制粒岗位，多数企业的岗位操作规程中笼统地规定沸腾制粒烘干温度为41~60摄氏度，但这是适应所有品种的区间值，实际上不同的品种所要求的温度值并不一样。正是因为这项参数是一个宽泛的、不能指导具体操作实施、不能体现个性化差异的参数值，最终导致产品质量不均一、甚至不合格。而通过以品种为单元实施GMP管理，则解决了这一类问题。如天津药业焦作有限公司通过实施以品种为单元的GMP管理后，生产的注射剂类药品灯检合格率从95%提高到97%；江苏平光信谊（焦作）有限公司生产的木香顺气丸，溶散时限合格率也从97％上升至99.5％；焦作市博爱药业有限公司生产的氯化钾注射液、氯化钠注射液灯检合格率由91%提高到93%；保和堂（焦作）制药有限公司六味地黄颗粒剂制粒岗位收得率由74％提高到90％；华兰公司明确了10%规格人血白蛋白钠离子的最佳控制范围，使该产品质量明显提高。

　　采访中，很多企业的负责人都表示，通过实施以品种为单元的药品GMP管理工作，细化了管理文件和岗位生产技术文件，使各类文件的制定更科学、可操作性更强，岗位员工生产每一品种时有了十分明确的操作指令，企业管理上了台阶，废品率下降了，产品质量得到有力保障，企业经济效益也明显提高。

　　郑州羚锐制药股份有限公司的总工程师李莉告诉记者，郑州羚锐制药通过实施以品种为单元的GMP管理，将每个品种的特点落实到每个相关管理文件和操作规程中，从全过程保证了产品质量，最大限度地避免了人为差错，促进了企业管理水平的整体提升。

　　

　　看病讲究对症下药，河南省局找到症结所在后，大胆“开药”，提出以品种为单元实施药品的GMP管理，完整真实地把GMP全部条款落实到每个具体品种的生产全过程，落实到每个生产岗位和管理岗位上。相比前面处理药害事件的被动做法，这种提前防范、主动出击的做法更符合国情，符合现在的药品生产现状，也可以说是贯彻了GMP的精髓，深化了药品的GMP管理，因此值得在系统内推广学习。

　　？？记者感言 医药网新闻