解决中药注射剂问题须科技先行

　　据统计，1999~2005年间，全国中药注射剂市场平均增长率高达35%，最近3年的增长率均超过60%。根据2004年统计的数据，排在中药临床用药前3位的分别是参麦注射液、生脉注射液和舒血宁注射液；排名前10位的药品中有7个为注射产品；排名前20位的产品中，绝大部分是中药心脑血管类产品。中药注射剂在一些疾病治疗中发挥了较好的作用，如丹参、生脉、参脉、康莱特、艾迪、鱼腥草和清开灵注射液等。

　　张伯礼说：“有人讲，中药成分复杂，说不清楚，一碗汤药里面黑糊糊的像粥一样，谁知道里面有什么药？这个话是不对的。随着检测技术和仪器的进步，只要认真研究，主要药效物质和主要作用机理相对可以说清楚的。中药注射剂基础研究欠账必须补回来。”据介绍，王永炎、张伯礼主持的973项目，对复方丹参方、清开灵、血府逐瘀汤及六味地黄丸都进行了这方面的研究，取得了显著成果。如以复方丹参方为例：筛选出有效化学组分10余个，并探索了组分与效应关系，评价了不同组分配伍、配比的效应，采用优化算法寻找使多个药效指标接近综合最优的配比。用这个新配比的药比原来的药典方效果要好。

　　科学决策

　　科学决策？？一概否定做法不可取

　　“中医治疗以前一直依靠内服制剂、外用制剂，为什么我们要搞注射剂？因为注射剂有口服制剂起不到的作用，甚至是不可替代的作用。”张伯礼教授指出。

　　张伯礼介绍，在2003年救治SARS的过程中，医生们发现，病人根本吃不了东西，给予口服制剂根本不可能起作用。而且，SARS病毒进入人体后7天之内，活性会降到较低水平，因此临床最棘手的问题不是病毒，而是病毒引起的免疫亢进及炎性反应综合征。无奈之下，医生们开始大量地使用可能带来严重不良反应的激素，用量从几十毫克到几百毫克甚至到上千毫克。因为不使用不行，不使用就不能改善血氧饱和度，不能改善免疫抑制，不能改善炎性渗出。当时天津有一个SARS病区专门使用中药注射剂来解决这个问题。临床发现，对SARS病人使用中药注射剂，可以使血氧饱和度比较稳定，虽然达不到96%、92%、93%这样的值，但是不波动，也不再增加激素用量。

　　分析几起中药注射剂不良事件的原因，鱼腥草注射液不良事件基本认定是药用辅料助溶剂添加过量所致；刺五加注射液不良事件属于管理混乱，药品被污染；茵栀黄注射液不良事件属于不合理用药，给儿童使用成人的剂量；香丹注射液不良事件是典型的热源反应，这些并不都与药物本身有关。张伯礼认为，在面对中药注射剂不良事件时，要客观掌握第一手资料，认真研究，具体分析，不能出了事就把板子打在中药注射剂身上。对中药注射剂不能一概否定，更不能封杀，应该采取一药一议、分类指导的办法处理。

　　第一，将1995年以后研制的品种与以前研制的品种分开，1995年以后企业的素质提高了、技术提高了，这时研发的品种基本还是好的。从现在看到的报道来看，1995年之后批准的中药注射剂出事的较少。第二，把因药品质量产生的问题和不合理使用所产生的问题分开。现在中药注射剂出现的问题70%以上与不合理使用密切相关。第三，将出问题的企业和其他企业分开。谁出事封杀谁、哪个批次出事封杀哪个批次的做法比较理智，不能株连无辜。

　　实事求是

　　痛定思痛？？现有问题必须要正视

　　图为中国药品生物制品检定所中药室主任、法国国家药学科学院外籍院士林瑞超在论坛上做报告

　　“中药注射剂走到现在这个状况，值得反思。对于企业来说，它是一个高回报但又同时具有高风险的品种。因为中药注射剂的基础研究先天不足，因此自诞生之日起它的质量控制方法就存在天然的缺陷。科技的发展使提升中药注射剂的质控水平成为了可能，但遗憾的是，不少企业对此问题重视不够，错过了将问题扼杀在摇篮中的时机。”林瑞超认为，当前中医药界特别是生产企业，对中药注射剂的安全性问题不能避重就轻，必须正视。

　　他认为，“加大科研投入不能是一句空话，许多工作需要企业以负责任的态度进行。比如详实可信的不良反应信息的搜集、物质基础及质量控制的系统深入研究等。

　　专家们详细分析了中药注射剂开发、生产面临的难题。

　　一是中药材质量不够稳定。质量稳定的中药材是生产质量稳定的中药注射剂产品的先决条件。当前，中药材的质量因易受产地、气候、生态环境、栽培或养殖技术、不同的炮制加工方法等因素的影响，会产生明显的差异，从而导致当前中药注射剂的疗效和质量不够稳定，保证其安全性的难度较大。

　　二是提取制备工艺复杂。由于制备中药注射剂所使用的各种中草药所含的有效成分往往性质不同，如果按一种方法提取、精制，有可能使某些有效成分损失；或者由于配伍上的问题，使提取成分之间产生相互作用，从而影响到成品的质量和疗效。对于有效成分已经明确的中草药，其提取方法及制备工艺基本不成问题，但要制成最终的中药注射剂，其制剂工艺中有效成分的溶解度、稳定性、澄明度、鞣质以及蛋白质去除等问题仍是关键点。大多数中药成分复杂，有效成分尚不清楚，这给中药注射剂的制备和质量控制带来一定困难。令人关注的是，当前有一些难溶性的矿物质和富含异种蛋白的动物药以及树脂、树胶类药物也成为中药注射剂开发的着眼点，被当作原料广泛使用，如石膏、赤石脂、明矾等矿物质，蟾蜍、鹿茸、羚羊角、地龙、水牛角等动物药，乳香、没药等树脂、树胶类药物，这更增加了制备工艺的复杂性和难度。

　　三是大部分质量标准有待提高。在已有国家标准的110多种中药注射剂质量标准中，由于颁布的时间不同，其中不可避免地留下了当年技术发展水平的烙印，因而水平参差不齐，除少量新药标准外，大部分中药注射剂的质量标准有待提高。中药注射剂质量的有效控制应是对其有效成分和杂质成分（或有毒成分）的控制。尽管中药的化学成分研究已开展了近一个世纪，但由于长期以来化学成分与生物活性研究脱节，至今大部分中药的有效成分仍未得以阐明。

　　攻坚破难

　　谋定而动？？提高质量须科技先行

　　张伯礼表示，要想尽可能地减少中药注射剂的不良反应与不良事件，在开发和生产环节首先是要加强基础研究，从化学基础、作用机理、工艺优化、质量控制水平及临床评价等各方面入手，弄清楚到底哪些是有效成分、哪些是无效成分、哪些是有毒成分。其次是提高质量控制水平，包括从原料种植、中间的生产过程到最后制成制剂的成品过程，都应该实现实时监控。他强调：“现在的技术手段不断提高，基本可以做到这一点。”他认为提高中药注射剂质量必须科技先行。

　　张伯礼、林瑞超列举了当前中药注射剂必须进行的八个方面的科研工作。一是建立中药注射剂原料药材生产基地。中药注射剂的疗效和安全性不稳定除了与部分工艺不稳定有关外，主要是由于所用药材的质量不稳定导致的。如药材所含化学成分的种类和含量的变化会造成疗效的不稳定；药材的霉变、变质等原因，会给注射剂带入难以检测的毒性成分。中药注射剂用药材应建立生产基地，在固定中药材品种、产地和采收期的前提下，制定中药材、有效部位或中间体、注射剂的指纹图谱。

　　二是加大中药注射剂内含物基础研究的力度。力争分阶段对单味中药注射剂每个内含成分进行研究，并结合药理、毒理及临床对有效成分和产生毒副作用的成分给予定性和定量。对复方中药注射剂，在尚不清楚全部化学成分的情况下，利用现代色谱、光谱、波谱、质谱等仪器结合化学计量学等其他学科分析所得物质群指纹图谱，实现对物质群整体的控制，着重对其中活性成分的含量进行测定。

　　三是加强有害、致敏物质的检测。中药的毒副作用主要来源于两个方面。一方面是外来的污染物，如重金属、农药残留等，故应将农残检测列入中药注射剂的质量标准中，并扩大重金属测定的种类。另一方面是中药本身含有的化学成分，应加强对其致敏、毒性成分（也是活性成分）的作用机理进行研究，并研究建立更加灵敏、可靠的检测手段进行检测，以减少不良反应（事件）。

　　四是提高质量标准的技术要求，建立多指标含量测定。以往相关的质量标准只对个别指标性成分或有效成分定性定量，不足以保证中药注射剂产品的安全。中药多指标含量测定将使中药注射剂质量提高到一个新的水平，其有效成分、杂质或毒性成分将更加明确，对其不良反应（事件）的控制水平也将大大提高，也将进一步确保中药的有效性和安全性。

　　五是尽可能将动物致敏实验列入质量标准。现行中药注射剂质量标准的安全性药理试验中的热原、溶血、异常毒性，均不能反映致敏原。异常毒性试验只是一次性注射一定剂量的药并观察一段时间，不能反映药物的致敏性。所以，对于免皮试的、处方复杂的中药注射剂，将动物致敏实验列入质量标准是十分必要的。此外，在说明书中要求进行皮试是值得提倡的。

　　六是引进新技术、新方法对中药注射剂生产全过程进行在线、实时监控。引进新技术、新方法（如近红外在线检测等），探讨对中药注射剂生产全过程进行在线、实时监控和检测的可能性，以改变以往只能针对生产过程中某个点的质量控制，从而实现从药材、半成品到最终产品的全过程的质量控制。

　　七是提倡中药提取物投料。中成药的质量是生产出来的，而不是检验出来的。作为中成药原料的中药材大都来源于生物，不管是野生的，还是栽培的，甚至是GAP基地生产的，其质量不可能非常稳定、一致。但作为药品，又必须要求其质量稳定、一致。因此，应该改变传统观念，逐步推广中药提取物投料，使中药注射剂早日实现标准化。

　　八是完善中药材质量评价体系。要确保中药材的质量，必须控制好中药材生产、流通中的每一个环节。中药材生产企业在采收、加工时把好中药材质量的第一关；中药材销售公司在市场流通时把好中药材质量的第二关；饮片、提取物、中成药生产企业在进货时把好第三关。药品检验机构应对中药材生产、流通的全过程进行抽样、监督，从而建立较完善的中药材质量评价体系。