抗乙肝用药气势逼人

　　今年5月19日是第二个“世界肝炎日”。作为一项完全以患者为主导的行动，2009年的世界肝炎日旨在提高公众对乙肝和丙肝的认知度，并将对这些疾病的政治支持提升至与艾滋病、结核病和疟疾病相当的水平。“世界肝炎日”宣传活动的长期目标是不断促进乙肝和丙肝患者或乙肝、丙肝感染高危人群的健康。今年世界肝炎日宣传活动的主题是“我是第十二个吗？”设计此主题的目的在于向公众传递这一警示：全球大约12个人中，就有1人是病毒性肝炎感染者。

　　慢性乙肝一直是中国重要的公共卫生问题之一，目前我国计有慢性乙肝患者2,000万人，乙肝表面抗原携带者9,300万人。随着社会经济的发展，庞大的慢性乙肝患者人群的药物治疗和生活质量越来越受到社会各界的关注。

　　慢性乙型肝炎是一种潜在的进行性血液、体液感染性疾病。据WHO报道，全球受到乙肝病毒（HBV）感染的群体已近20亿人，其中3.5亿为慢性乙肝病毒感染者。每年因HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)死亡病例约为100万，慢性乙肝已经成为人类社会的第九大死因。

　　在《EASL欧洲肝病年会最新乙肝指南2009》和《美国消化学会乙肝治疗规范2008A》两大权威指南的指导下，乙肝治疗用药得到了进一步规范，推动了全球市场的平稳增长。有数据显示，2007年，全球畅销药500强中，用于肝炎治疗的药物已超过100亿美元，2008年同比上一年增长了9.11%，已达到了110亿美元，其中预防性疫苗占13.44%，干扰素免疫调节剂治疗和其他辅助类药物占73.45%，抗病毒药物占了13.11%，其主要品种是恩替卡韦、替比夫定、阿德福韦酯、拉米夫定和利巴韦林。值得关注的是，恩替卡韦以96.73%的高增长率跃居核苷类药销售额的榜首。

　　近年来，随着国家对乙型肝炎疾病群体的全面重视，以及国家医疗保障体系覆盖率的大幅提高，推动了乙肝治疗药物市场的全面增长。2008年，我国16城市样本医院乙肝治疗十大畅销药物是阿德福韦酯、拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、甘草酸二铵、硫普罗宁、聚乙二醇化α-2a干扰素、聚乙二醇化α-2b干扰素，用药金额已近14亿元，比2007年增长了76.06%。

　　核苷类化合物换代产品的上市和新释药技术的运用，使抗乙肝治疗药物市场的产品结构有了全面的改善。活跃在临床使用的抗病毒药物中，恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定、阿德福韦酯和利巴韦林已经显示出旺盛的生命活力，组成了抗肝炎病毒药物市场的生力军。2007年在样本医院的用药量较上年增长了56.55%，2008年同比增长了96.71%。

　　正是鉴于近年核苷类药物在抗乙肝病毒中的出色表现，《慢性乙型肝炎防治指南》中已将恩替卡韦、阿德福韦酯和拉米夫定推荐为全国抗乙肝病毒的一线用药，从而促进了抗乙肝病毒药物市场快速发展。

　　恩替卡韦锋芒毕露

　　恩替卡韦是百时美施贵宝公司自主研发的核苷类药。2005年3月经美国FDA批准上市，商品名为“Baraclude”。恩替卡韦可选择性抑制乙肝病毒，用于治疗成人伴有病毒复制活跃、血清转氨酶持续增高的慢性乙型肝炎感染。临床研究表明，药物能有效抑制HBV、DNA复制，疗效优于临床多年的拉米夫定，而且患者耐药发生率较低。2008年全球性市场为5.41亿美元，同比增长了96.73%。

　　2005年11月，上海施贵宝公司的恩替卡韦获得了SFDA颁发的生产批文，商品名为“博路定”。2009年3月，SFDA批准海南中和药业生产恩替卡韦原料药。目前，已进入或完成临床试验，并等待SFDA批准的国产原料药、片剂、胶囊、分散片和口腔崩解片的厂商总共有26家。

　　中国药学会提供的数据表明，2006年，上海施贵宝公司的博路定在中国上市后的第一年，就在16城市样本医院夺得了2800多万元的销售额，2007年用药金额已达到了8910.26万元，同比上一年增长了216.15%，2008年，博路定的销售额已超过1.83亿元，比上一年增长了205.86%。目前，恩替卡韦已成为对不同体质的乙肝病人多种选择的药物，其未来发展趋势不容低估，乐观估计，2008年国内销售将达到10亿元的规模。

　　阿德福韦一决雌雄

　　阿德福韦具有广谱抗病毒活性，对逆转录病毒、痘病毒、疱疹病毒和嗜肝病毒均有很强的抑制作用，能快速有效降低乙肝患者血清中病毒的DNA水平。近两年的临床显示：阿德福韦酯是抵抗乙肝病毒复制合成的长期治疗化学药物，并且具备了对拉米夫定耐药或不耐药的乙肝病毒都有效的特点。

　　1998年，我国就已经开始启动阿德福韦酯的研发项目，国内已有60多家研究院所和厂商申报新药临床及注册。迄今为止，SFDA已批准国内13家企业进行生产。2005年3月，葛兰素史克（天津）公司生产的“贺维力”10mg片剂获得了SFDA颁发的生产批文，随后，天津药物研究院药业的原料药及其10mg片剂也获得了SFDA颁发的生产批文。

　　2008年，齐鲁制药、山东鲁抗辰欣药业、江苏天士力帝益药业、江苏天士力贝特制药、北京双鹭药业和苏州长征-欣凯制药6家企业获得了SFDA颁发的生产批文。据报道，天津药物研究院、正大天晴药业、深圳信立泰药业、上海仲夏化学、上海瑞广生化、福建广生堂药业等国内企业已申请了该药的专利。

　　2007年，阿德福韦酯在16城市样本医院的用药金额已超过亿元大关，同比上一年增长了61.41%，2008年，阿德福韦酯的销售额已近2亿元，预计到2010年，阿德福韦酯将超过10亿元。今后，此品的原研和仿制药厂商在不同终端的竞争将日益激烈。

　　拉米夫定增势减缓

　　20世纪90年代末，葛兰素史克公司的拉米夫定在我国通过临床试验并获准上市，商品名为“贺普丁”；2000年被列入《国家基本医疗保险药品目录》，是我国抗乙肝病毒药物市场上的首只品种。

　　2006年10月，葛兰素史克的拉米夫定在我国行政保护期届满后，国内仿制药的开发也取得了实质性进展。目前，国家已批准上海迪赛诺、湖南千金湘江药业、安徽贝克药业、北京万生药业4家生产拉米夫定原料药。北京万生药业、厦门迈克制药、湖南千金湘江药业、福建广生堂药业的制剂已进入了临床试验和报产阶段。

　　2007年国内16城市样本医院贺普丁用药金额为9326万元，同比上一年的8114万元增长了14.94%。2008年在阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定的争夺下，拉米夫定的市场份额被大肆蚕食。但在国家对城市医保覆盖面加大和“新农合”政策的推动下，拉米夫定的销售比上一年增长超过了60%，在医院抗乙肝核苷类药市场上，贺普丁占据了26.67%的份额。

　　据中国医药商业协会提供的数据，在2007年国内批发领域中，贺普丁的销售额为3.86亿元，同比上一年的2.98亿元增长了29.53%，创下了近4年以来的新高。

　　随着核苷类药物应用面的拓宽和使用人群的增多，受不同体质、长期用药等多种因素的影响，部分患者产生了病毒变异和耐药现象。近年来，国外已相继报道拉米夫定长期用药后，存在着病人顺应性问题和诸多不良反应，其耐药率已达到69%。由于药物敏感性的下降，使少数免疫功能缺陷病人也发生了HBV DNA聚合酶基因发生突变的病毒株，导致了体内病毒变异和病情恶化现象，预计这将令贺普丁市场今后呈现下滑趋势。

　　替比夫定后势待发

　　替比夫定是由诺华公司开发上市的核苷酸类抗HBV药物，2006年10月在美国被批准用于治疗慢性乙肝。2007年2月，SFDA批准该药在中国上市，商品名为“素比伏”。临床表明，替比夫定疗效作用强、发挥效力快，药物进入体内能较好地抑制乙肝病毒复制，而且是《慢性乙型肝炎治疗指南》中推荐的可供接受口服抗病毒药物治疗的妊娠妇女应用的惟一药物。

　　2007年，欧洲药品管理局曾发布信息，建议诺华制药公司在素比伏的说明书中加入新的警告语，以警示医生和慢性乙型肝炎患者使用替比夫定时存在发生周围神经病变风险。对此，我国已在密切关注。业内认为，这一信息将放慢替比夫定的市场开发进程。2007年上半年，北京诺华制药公司的替比夫定在中国上市后，在强化医生教育、学术推广和产品推广下，带动了新产品的起步进程。据最新统计数据表明，2008年16城市样本医院购药金额已达到了5580万元，成为抗乙肝病毒药物中的又一潜力品种，也给临床治疗提供了又一选择。

　　对国内抗乙肝市场而言，新品种的进入必然会对老品种构成威胁，形成新的市场竞争格局。多年来，抗乙肝病毒治疗药物品种较为匮乏，临床需求量远远未得到满足。因此，新老药物可在不同消费人群中实行差异化治疗，以满足市场更多的需求，使慢性乙肝病毒感染者获得最大化的治疗目的。