Cell Death Differentiation重磅综述：神经疾病中细胞灭亡的分子机制

在多细胞生物中，细胞法式性灭亡(PCD)是正常发育和维持组织稳态，以及打消受损、感化或过期细胞所必须的。Kerr等人在1972年的创始性发现确定了细胞法式性他杀的显著超微构造特征，凋亡这个术语便是为这种模式的PCD发明的。这些特征包含细胞质的膨胀、核的固结和碎裂以及凋亡小体的造成，这些在心理或一定的病理前提下在各类组织中都很显明。抗凋亡和匆匆凋亡B细胞淋巴瘤-2 (BCL-2)卵白家族成员已被发现调控这一路径，依据其构造和功效，由三个亚群构成，并存在称为BCL-2同源(BH)基序的激进区域)。这包含抗凋亡卵白(BCL-2, BCL-XL, MCL-1, BCL-W和A1/BFL1)，仅bh3卵白(BIM, PUMA, BID, BMF, BAD, HRK, BIK, NOXA)，凋亡的症结启动子和多bh构造域卵白(BAX和BAK)，凋亡的需要效应物，造成低聚物，招致线粒体外膜透性(MOMP)，从而开释凋亡因子，匆匆进caspase(天冬氨酸特同性半胱氨酸卵白酶)的级联激活。激活后，caspases可裂解数百种细胞底物，从而造成和毁坏的形状学特征。

多细胞生物的正常发育和组织稳态依赖于严密调控的精心安顿的PCD旌旗灯号变乱。在胚胎产生进程中，PCD肃清的细胞关于某些组织的恰当塑造是需要的，例如脊椎植物四肢的手指的塑造。由年夜脑和脊髓构成的中枢神经体系(CNS)是由PCD造成的，在PCD中，旌旗灯号变乱在光阴和空间程度上遭到严厉的调理，从而招致神经构造的树立。在正常的神经胚胎发育和出身后发育中，细胞凋亡是PCD的次要模式。细胞凋亡可以影响分歧的细胞群，包含神经前体细胞(NPCs)、分解的有丝决裂后神经元和胶质细胞，只有年夜小和形态正确、与轴突和神经突有恰当连贯的细胞能力存活。在小鼠胚胎中，神经产生早于E12，此时NPCs加入细胞周期并分解为有丝决裂后神经元。

研讨标明，抗凋亡的BCL-2家族成员髓系细胞-1 (MCL-1)和BCL-2相关基因长亚型(BCL-XL)在发育神经产生进程中细胞存活中起症结作用。对这两种卵白的神经特同性溶解会招致整个中枢神经体系的年夜量凋亡细胞灭亡，乃至此中任何一种基因的丧失都邑招致年夜脑的致命缺点。相反，BAX、BAK(以及它们相关的BOK)的结合缺失会招致年夜脑特定区域内神经元的添加，虽然这对年夜脑功效和行动的影响尚不分明。通过察看Mcl-1的一个等位基因和Bclx的一个等位基因(mcl +/ Bclx+/小鼠)的结合缺失招致重大的颅面畸形和出身后晚期灭亡，证明了BCL-2家族中亲和抗凋亡成员的症结对抗作用。而Bim的一个等位基因(Mcl1+/ Bclx+/ Bim+/ mice)的额定丧失则完整阻止了这些异常。

细胞凋亡和坏死的分子路径

图片起源：

在这篇综述中，作者简要概述了PCD的通路，即凋亡、坏死、焦亡、铁垂亡以及与自噬和非法式性坏死相关的细胞灭亡。作者将讨论它们在神经退行性疾病和脑癌(如GBM)的发病机制中已知和提出的作用。作者还描写了现有的和提出的医治战略，以靶标各类PCD通路的中枢调理因子，用于神经疾病的医治。（ 100yiyao.com）

参考材料