《免疫》：科学家首次发现，最毒乳腺癌在转移前就拿下了抗癌前哨！

来源：奇点糕 2025-09-17 12:08

这项研究表明，三阴性乳腺癌在转移前就会重编程肿瘤引流淋巴结，打造免疫抑制微环境，为癌症沿着淋巴系统发生远处转移创造条件。

作为最毒的，三阴性乳腺癌的远处转移，导致了70%的乳腺癌相关死亡。而肿瘤引流淋巴结转移，往往是三阴性乳腺癌远处转移的第一站。

肿瘤引流淋巴结原本是人体控制肿瘤的一支先锋力量，里面聚集着抗原呈递细胞和抗肿瘤细胞；不过，很多肿瘤也会将它作为远处转移的通道。

也正因为上述原因，有研究人员将肿瘤引流淋巴结比作 抗和癌症转移的十字路口 。那么这个十字路口为何经常被三阴性乳腺癌占据呢？

今天，由德国维尔茨堡大学Angela Riedel领衔的研究团队，在著名期刊Immunity上发表了一篇重要研究论文[1]。

他们首次发现，在进入肿瘤引流淋巴结之前，就会通过作用于成纤维网状细胞的TLR4，促进成纤维网状细胞释放CCL2和CCL7等细胞因子，招募高表达PD-L1和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的单核细胞进入肿瘤引流淋巴结，抑制T细胞的抗癌功能，促进三阴性乳腺癌细胞的转移；抑制TLR4的活性，就可以减轻三阴性乳腺癌的肺转移。

为了搞清楚三阴性乳腺癌为何能占据肿瘤引流淋巴结这个 十字路口 ，Riedel团队基于不同的小鼠模型和三阴性乳腺癌细胞系，深入分析了三阴性乳腺癌淋巴结的微环境。结果发现，所有模型的肿瘤引流淋巴结中均可观察到PD-L1高表达的单核细胞比例较高，而且在转移性三阴性乳腺癌模型中更高。

那这些免疫抑制性单核细胞为何在肿瘤引流淋巴结中聚集呢？进一步的分析发现，肿瘤引流淋巴结中的成纤维网状细胞与巨噬细胞和单核细胞之间的相互作用增加，还发现成纤维网状细胞中编码CCL2和CCL7等细胞因子的基因表达水平提升，而且在单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和中性粒细胞中发现了它们的受体高表达。简单来说，是成纤维网状细胞通过释放细胞因子招募单核细胞进入肿瘤引流淋巴结。

一般来说，单核细胞有强烈的免疫抑制作用。在这个研究中，Riedel团队也发现，肿瘤引流淋巴结中的单核细胞还高表达iNOS（通过一氧化氮生成来抑制T细胞增殖和存活），可以抑制CD8阳性T细胞的增殖，而iNOS抑制剂可以逆转这个过程。

接下来的问题是，癌细胞究竟是如何控制成纤维网状细胞的。他们在用肿瘤条件培养基处理成纤维网状细胞之后，发现可以导致CCL2和CCL7表达上调；具体来说，应该是肿瘤释放的SAA1、S100A9或FN1等TLR4配体，在与成纤维网状细胞表面的TLR4结合之后，促进了CCL2和CCL7表达上调；而药物抑制TLR4，会降低CCL2和CCL7的表达，以及抑制单核细胞往成纤维网状细胞附近迁移。

Riedel团队还探索了抑制TLR4对乳腺的影响，他们发现，与对照组相比，TLR4抑制剂和PD-L1抑制剂均可降低癌症的肺转移，如果将二者联合使用，就可以进一步减少乳腺癌肺转移。

在研究的最后，Riedel团队基于三阴性乳腺癌患者样本，分析上述机制是否存在于人体内。分析结果显示，与恶性程度较低的Luminal A型乳腺癌患者相比，三阴性乳腺癌淋巴结中富集单核细胞，成纤维网状细胞表达CCL2水平较高，单核细胞高表达CCL2的受体CCR2。值得注意的是，在转移前阶段和微转移阶段，成纤维网状细胞更丰富，免疫抑制性最强的单核细胞水平也最高。此外，TLR4配体水平高，也预示着患者的预后差。

总的来说，德国维尔茨堡大学Angela Riedel团队的这项研究表明，三阴性乳腺癌在转移前就会重编程肿瘤引流淋巴结，打造免疫抑制微环境，为癌症沿着淋巴系统发生远处转移创造条件。这个研究也提示，对于三阴性乳腺癌而言，靶向淋巴结的治疗，或许有望减少三阴性乳腺癌的肺转移。

参考文献：

[1].Mattavelli et al., A TLR4dependent fibroblastmonocyte axis in tumordraining lymph nodes contributes to metastasis in triplenegative breast cancer. Immunity. 2025. doi:10.1016/j.immuni.2025.08.015

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