Molecular Cell：提醒KRAS渐变肿瘤的分子分型和精准医治新战略

起源：上海药物所 2021-08-13 12:10

中国迷信院上海药物研讨所研讨员谭敏佳和研讨员黄敏团队单干，在Molecular Cell上在线颁发了题为A proteomic and phosphoproteomic landscape of KRAS mutant cancers identifies combination therapies的研讨论文。该研讨提醒出KRAS渐变

中国迷信院上海药物研讨所研讨员谭敏佳和研讨员黄敏团队单干，在Molecular Cell上在线颁发了题为A proteomic and phosphoproteomic landscape of KRAS mutant cancers identifies combination therapies的研讨论文。该研讨提醒出KRAS渐变的分子分型和精准医治新战略。

KRAS是人类恶性肿瘤中渐变率最高的致癌基因之一，是肺癌、结直肠癌、胰腺癌等高灭亡率肿瘤的紧张癌驱动基因。KRAS渐变肿瘤的医治在肿瘤研讨畛域备受存眷，然而，因为KRAS卵白本身的难靶向性和上游旌旗灯号通路的简单代偿及反应调理效应，针对KRAS渐变肿瘤的精准医治面对较年夜挑战。KRAS渐变通过继续激活细胞内的年夜量磷酸化旌旗灯号转导通路，匆匆进肿瘤产生倒退。在KRAS渐变的基因配景下，全景刻画的和磷酸化修饰旌旗灯号通路，无望带来KRAS渐变的分子分型的研讨突破，并指导发现精准医治新战略。

基于上述研讨战略，该研讨对分歧组织起源的43株KRAS渐变肿瘤细胞进行了体系的卵白质组学和磷酸化修饰组学解析。通过整合基因组-卵白质组-磷酸化卵白质组学数据，研讨职员将KRAS渐变细胞分为三个具备分歧生物学特征的亚型，并进一步完成了对年夜规模临床肿瘤样本的分子分型，证明了分子分型与KRAS渐变患者预后亲密相关，具备显着的临床意义。

在精准分型的根底上，研讨深化摸索了KRAS渐变肿瘤的潜在医治靶标、医治药物及药效。特殊地，该任务通过卵白磷酸化组学和药敏数据的整合阐发，初次提出基于“旌旗灯号通路互补战略”的结合用药预测办法，据此发现了一系列潜在的具备协同抗肿瘤作用的药物联用组合。研讨职员进一步联合切近临床的肿瘤研讨模子，通过年夜量体表里研讨，证明了结合克制组卵白甲基转移酶DOT1L和磷酸酶SHP2能协同医治KRAS渐变肿瘤，尤其对恶性水平最高的亚型后果显着。

该研讨突破了以后分子分型研讨次要依赖于基因组的研讨局限，提醒出KRAS渐变肿瘤在卵白质组和磷酸化组层面的分子特征，发现了亚型特同性的精准医治新战略，为深化懂得KRAS渐变的异质性、完成精准医治提出了立异性思绪。(100yiyao.com）

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