Nature：提醒苍老的骨骼干细胞烦扰骨折愈归并匆匆进炎性苍老

2021年8月16日讯/BIOON/---在一项新的研讨中，来自美国斯坦福年夜学的研讨职员发现苍老的骨骼（skeletal stem cell, SSC）的变动能够是招致骨折愈合不良、骨质蓬松症、各类血液疾病的基本起因，以及以及全身细胞和体系的广泛炎症和苍老---有时称为“炎性苍老（inflamm-aging）”---的基本起因。不外，他们还发现他们若何使苍老的骨骼从新抖擞活气，使它们从新变得年青，从而有能够逆转这些变动。相关研讨成果于2021年8月11日在线颁发在Nature期刊上，论文题目为“Aged skeletal stem cells generate an inflammatory degenerative niche”。论文通信作者为斯坦福年夜学生物学与研讨所成员Charles Chan博士和Michael Longaker博士。论文第一作者为博士后研讨员Thomas Ambrosi博士、前医迷信生Owen Marecic博士和前博士后研讨员Adrian McArdle博士。

Chan博士说，“骨骼干细胞发生骨细胞、软骨细胞和为造血干/祖细胞（haematopoietic stem and progenitor cell, HSPC）的发育提供了微情况或温床的基质细胞谱系。是以，要是苍老的骨骼表示欠安，它们会招致咱们在老年人身上发现的各类各样的疾病。”

这些作者起首被苍老的骨骼干细胞若何招致老年人骨折愈合成绩所吸引。骨骼愈合困难是招致老年人发病和灭亡的次要起因之一。Chan和Longaker在之前的初次发现和表征了骨骼干细胞的研讨任务根底上，研讨了骨骼干细胞的行动若何跟着年龄增长而改动。他们发现，与年青小鼠相比，大哥小鼠的骨骼干细胞的活性要低好多。Chan说，“当骨骼愈应时，它在骨折处造成骨痂（callus），此中通常充斥了骨骼干细胞。然则在大哥小鼠中，愈合部位的骨骼干细胞要少得多。”他们发现，与年青的骨骼干细胞相比，苍老的骨骼在试验室培育皿中造成集落或骨骼的才能也较差。

正常环境下，骨骼是不时变动的，旧的骨组织被排汇，新的骨被弥补来取代它，从而修复跟着光阴的推移呈现的巨大骨折。在年青、安康的骨骼中，这一进程是均衡的。但在大哥的骨骼中，这些作者发现，苍老的骨骼所表白的基因与骨造成削减和骨排汇（bone resorption）添加无关。这种骨造成和骨排汇之间的不屈衡终极招致了骨质蓬松症。

这些作者在进一步骤查中发现，骨折愈合的部门成绩能够存在于骨骼干细胞与HSPC之间的分割，此中HSPC发生血细胞和免疫细胞。骨骼干细胞不仅能发生骨细胞和软骨细胞，还能发生为HSPC造成提供了微情况或温床的基质细胞谱系。他们标明，苍老的骨骼干细胞会发生一种改动血细胞发育的微情况。Ambrosi说，“将HSPC裸露在苍老的骨骼干细胞中，使它们的发育产生偏差，从而发生更多的髓系细胞谱系（myeloid lineage），此中包含一种排汇骨骼的细胞类型。”在匆匆炎性的苍老骨骼影响下，适度发生的髓系细胞也发生了更多的炎症因子，这些炎症因子对骨骼愈合的烦扰更年夜。

Chan说，“这与咱们在临床上看到的环境相照应，咱们固定柱断裂的骨头，它便是不愈合。咱们以为，苍老的骨骼不仅在发生更少的骨骼，并且它们影响HSPC的发育，使它们发生更多排汇骨骼的细胞，并发生招致纤维组织而不是骨骼成长的炎症因子。”

通过改动HSPC的正常发育，苍老的骨骼干细胞也能够减速身材其他许多部位的苍老和疾病。炎症被以为是分歧组织苍老的紧张驱能源，并且这两者之间的慎密分割招致了“炎性苍老”这一术语的发生。要是苍老的骨骼推进了更多炎症细胞的发生，那么它们终极能够招致炎症的添加和整个身材组织的苍老。

HSPC正常发育的改动也与各类疾病的发生无关，如动脉粥样软化，以是苍老的骨骼干细胞能够在许多其他疾病的发生中起作用。Chan说，“咱们真地不晓得苍老的骨骼的影响在哪里停止。它们终极能够成为苍老的次要驱能源。”

然而，这些作者确切找到了愿望的理由。通过对苍老的骨骼干细胞进行单细胞阐发，他们可能察看到跟着这些干细胞的苍老，哪些基因的表白削减，哪些基因的表白添加。如前所述，他们察看到了许多炎症因子的添加，但他们被一种称为聚落刺激因子1（Colony-stimulating factor 1, Csf1）的特别因子的添加所吸引。Csf1对骨骼愈合是必须的，但它必需以恰如其分的数目存在---不克不及太多，也不克不及太少。与年龄无关的Csf1数目的添加仿佛烦扰了这种愈合进程。他们还察看到其他基因的表白削减，特殊是一种弱小的叫做骨形状产生卵白2（BMP2）的骨骼刺激旌旗灯号分子的发生削减。

苍老对骨骼干细胞的影响，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/d41586-021-02118-0。

这些作者随后用一种含有BMP和一种下降Csf1程度的抗体的凝胶对大哥小鼠的骨折外表进行处置，试图重置苍老的骨骼的行动。虽然他们发现Csf1的程度必需恰如其分，但骨折的愈合环境要好得多。