Gut:一线医治下不行切除转移性结直肠癌轮回肿瘤DNA的基因组光阴异质性

虽然 mCRC 的医治战略跟着分子诊断的改良而倒退，但跟着光阴的推移，患者体内的分子异质性会招致对一线和前期医治的抵制。间断 ctDNA 检测能够有助于监测医治后果，ctDNA可以追踪RAS克隆以监测耐药性或承受抗 EGFR 再激起的后劲。但对于全身医治下 ctDNA 中 CRC 体细胞渐变的演化及其临床意义的研讨仍旧缺乏。

Feng Wang等人进行了一项前瞻性和察看性研讨，招募未承受全身医治的 mCRC 患者，并采取间断 ctDNA 检测来监测一线医治时代体细胞变异的光阴异质性，并查询拜访其与临床成果的潜在相关性。

配对基线血浆和组织的渐变一致性

在具备配对基线血浆和组织样本的63名患者中阐发标明，包括在 ctDNA NGS 板中的 378 个肿瘤相关基因中缺失或渐变的风行率与基线肿瘤组织中察看到的呈正相关（R 2 =0.91；p 0.001)。血浆和组织之间RAS/BRAFV600E状态的总体一致性为 81.0% (51/63)，RAS和BRAFV600E状态的纷歧致别离为17.5% (11/63) 和 1.5% (1/63)。此外，在仅有肝转移的患者中，RAS 契合率为90.0%（18/20）。肝外病变患者的RAS契合率为79.1%（34/43）。这些数据显示了肿瘤组织样本和 ctDNA 样本之间优越的基因程度一致性，但在 RAS 和 BRAFV600E渐变中显示出纷歧致。

63 名患者配对血浆和肿瘤组织样本中基线渐变的一致性阐发。

一线医治下血浆ctDNA的基因组退化

在疾病停顿 (PD) 前间断采集血浆样本的 145 名患者行列步队中，从基线 ctDNA 搜集到 PD 前末了一次液体活检样本搜集的中位光阴为 4.67 个月（范畴：1.40-14.50 个月）。对基线和 PD 前末了一次液体活检之间的顶级渐变基因和 CRC 相关可操作变体的综合比拟显示，颠末一段光阴的医治后，年夜多半基因的渐变频率总体降低。关于尺度照顾护士 (SOC) 目的，42.6% (26/61) 的 RAS 渐变患者显示 RAS 渐变肃清，此中 5 名 (5/61, 8.2%) 显示 RAS 肃清且可检测到 ctDNA。50.0% (5/10) BRAF 渐变患者显示BRAF渐变肃清，而3.6% (3/84) 和0.7% (1/135) 患者显示新的RAS 或BRAF 渐变。

145 名患者一线医治下血浆轮回肿瘤 DNA 的基因组光阴异质性。

依据血浆 RAS 和 BRAF V600E变动的临床成果

成果标明ctDNA 程度与一线医治时代的肿瘤负荷呈正相关。此外，基线时 ct DNA 程度中位数为 14.0%（IQR，2.0%–47.4%），显著高于 145 名患者在 PD 前末了一次活检时的 0.5%（IQR，0%–4.0%）（p 0.001），标明颠末一段光阴的医治后 ctDNA 程度显著降低。肃清RAS或BRAF患者的中位无停顿生活期显明优于保留RAS或BRAF渐变患者的mPFS。肃清RAS或BRAF的患者与保留RAS或BRAF家养型患者的中位总生活期(mOS)类似，而维持RAS或BRAF渐变的患者mOS别离延长为14.5个月(95% CI 12.7-NR；p=0.006)和11.4个月(95% CI 5.6到NR;p = 0.022)。

疾病停顿后血浆ctDNA的基因组退化

关于 SOC 目的，44.4%（4/9）的 RAS 渐变患者显示 RAS 肃清，没有患者显示 BRAF 肃清，而 27.3%（3/11）和 5.3%（1/19）的患者别离显示新的 RAS或 BRAF 渐变。一切 20 名患者的 ERBB2 在PD 后均坚持家养型。此外，关于临床实验变异，只有 1 名患者得到了新的 NF1 渐变，而 95.0% (19/20) 的患者跟着光阴的推移没有表示出任何变动。同时，医治时代最佳反馈的 ctDNA 程度显明低于基线和疾病停顿。使用 ctDNA 检测进行缓解评价时，ctDNA 程度在部门缓解或疾病稳定的患者中降低，而在察看到 PD 时添加。

20 例疾病停顿后一线医治时代的基因组光阴异质性

总之，这项前瞻性、察看性和年夜规模 ctDNA 阐发研讨为支持使用 ctDNA 测序捕捉 mCRC 的动静体细胞渐变谱提供了进一步和确凿的证据。而且，通过间断 ctDNA 阐发提醒了 mCRC 相关体细胞变异的光阴异质性，这在临床实践中应获得特殊存眷，这一发现证实了 RAS 或 BRAF 基因的血浆体细胞渐变状态的变动随同通过生活成果的急巨变化。（100医药网bioon.com）

参考文献：Genomic temporal heterogeneity of circulating tumour DNA in unresectable metastatic colorectal cancer under first-line treatment. Gut. 2021 Sep 6:gutjnl-2021-324852. doi: 10.1136/gutjnl-2021-324852.