Science Advances：提醒朊病毒卵白病理凑集多态性分子机制

起源：武汉年夜学 2021-09-26 12:48

Science Advances（14.136）以长文（Research Article）模式在线颁发梁毅传授的最新研讨结果，该任务在原子程度上解析了朊病毒卵白病理渐变体E196K纤维的高分辩率冷冻电镜构造，提醒了朊病毒卵白病理凑集多态性的分子机制。

论文题为“Genetic prion disease—related mutation E196K displays a novel amyloid fibril structure revealed by cryo-EM”(家族性prion疾病相关病理渐变体E196K淀粉样纤维的冷冻电镜构造及功效)，武汉年夜学为第一签名单元，性命迷信学院博士后王利强、中国迷信院生物与化学穿插研讨中间博士研讨生赵焜和武汉年夜学性命迷信学院2020级博士研讨生袁菡烨为独特第一作者，梁毅传授和中国迷信院生物与化学穿插研讨中间刘聪传授为通信作者，华中农业年夜学性命迷信技术学院殷平传授和武汉年夜学性命迷信学院2019级博士研讨生李香凝等参加了该论文的研讨任务。这项研讨任务获得了国度自然迷信基金委和国度科技部的赞助。

由朊病毒卵白（PrP）在体内产生差错折叠所招致的沾染性海绵状脑病（又称prion疾病）是一种慢性并可在多种哺乳植物之间传达的致死性神经退行性疾病。1997年诺贝尔心理或医学奖得主Prusiner S. B.最先描写了朊病毒（prions），即卵白质感化因子。依据发病特征，Prion疾病分为分发性、家族遗传性和感化性三品种型，家族遗传性prion疾病的产生与朊卵白基因PRNP的渐变亲密相关，已发现惹起家族遗传性prion疾病的PrP渐变位点共33个，包括42种家族性prion疾病。这些分歧的病理渐变体可以造成朊病毒分歧的株型，惹起分歧的临床症状，招致分歧疾病的产生，如克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob disease， CJD）、致死性家族失眠症（fatal familial insomnia， FFI）和格斯特曼氏综合征（Gerstmann-Str？ussler-Scheinker disease， GSS）等。

在朝生型人朊病毒卵白纤维冷冻电镜构造及功效后期任务（2020年6月8日颁发于Nature Structural Molecular Biology（《自然·构造与分子生物学》）中，梁毅传授研讨团队解析了全长家养型朊卵白纤维的构造，初次在原子程度上提醒了PrP由细胞型朊卵白（PrPC）向病理型朊病毒卵白（PrPSc）构造转变的机制，启示分歧的病理渐变体在调理朊病毒卵白构象转化中能够发扬着分歧的作用。然而朊病毒卵白病理凑集多态性的分子机制是什么仍是困扰迷信界的谜题。

基于后期积聚，该研讨在原子程度上解析了朊病毒卵白病理渐变体E196K纤维的高分辩率冷冻电镜构造（3.07 ？），发现E196K纤维焦点次要由其C真个175-217构成。E196K纤维由两股原纤维以左手螺旋的方式环绕纠缠而成，纤维宽度为22 nm，纤维焦点直径是11 nm，半个螺旋周期为126.4 nm。E196K纤维每股原纤维的焦点包括5个b-折叠构造（从b1到b5）。在E196K凑集进程中，两股原纤维通过去自两个亚基的Lys194和Glu207之间以及Lys196和Glu200之间造成的4对盐桥产生互相作用，造成一个长的之字形互相作用界面。同时，关于E196K纤维每个亚基包括一个亲水腔如许别致的构造，研讨团队关于其病理学意义进行了摸索，发现E196K纤维也能和刚果红联合，并且其卵白酶抗性和构象稳定性均显着低于家养型PrP纤维。这项任务的试验成果标明，在E196K差错折叠进程中，E196K PrPC C真个两个a-螺扭转酿成E196K纤维的五个b-折叠构造，Cys179和Cys214之间的二硫键起到了稳定淀粉样纤维构造的作用。

这项任务的研讨成果初次提醒了E196K纤维和家养型PrP纤维之间的症结构造差别：(1) E196K纤维造成的是亲水空腔，而家养型PrP纤维则造成了疏水空腔；(2) E196K纤维造成的是既包括亲水又包括疏水的原纤维界面，而家养型PrP纤维则造成了短的亲水原纤维界面；(3) E196K纤维造成了5个b-折叠构造，而家养型PrP纤维造成了6个b-折叠构造；(4) E196K纤维相较家养型纤维具备更不稳定的构象。这项研讨在原子程度上提醒了朊病毒株型造成分解的机制，证实分歧株型的家族性病理渐变可能毁坏朊病毒卵白纤维中紧张的互相作用（例如盐桥），使得这些病理渐变体纤维构造造成了完整分歧于家养型朊病毒卵白纤维的构象，是以分歧的病理渐变体在调理朊病毒卵白构象转化中能够发扬着分歧的作用，并使得倒退新的基于PrP纤维构造的prion疾病医治药物成为能够，为PrPSc构造与致病功效的深化研讨和答复“朊病毒株型是怎样造成的”奠基了分子根底，具备紧张的迷信意义。(100yiyao.com）