Science：提醒卵白p21对苍老细胞进行免疫监督机制

起源：本站原创 2021-11-02 23:04

为了更好地相识苍老细胞的分子个性，来自美国梅奥诊所的研讨职员在一项新的研讨中试图通过挑选在应激源、细胞类型和哺乳植物物种中激进的苍老相关超等加强子邻近的基因来确定苍老细胞身份的症结决议因素。通过这种办法，他们确定了p21（Cdkn1a），它编码细胞周期卵白依赖性激酶（CDK）克制剂p21，并对它从细胞初次阅历应激到变得苍老时的功效进行了深化阐发。

2021年11月2日讯/BIOON/---简单的多细胞生物会蒙受有数的细胞应激，这些应激可以通过细胞内涵的顺应和修复机制来节制。未能从中复原的细胞会激活招致细胞受控灭亡或细胞苍老的路径，从而限定了转化的危险。越来越多的证据标明，细胞间的交流在应答细胞应激方面也发扬侧重要作用。例如，阅历DNA毁伤的细胞展现匆匆进淋巴细胞辨认的细胞外表配体，并排泄吸引髓样细胞的细胞因子。此外，阅历细胞苍老的细胞发生称为苍老相关排泄物表型（senescence-associated secretory , SASP）的生物活性排泄卵白组（bioactive secretome），这无利于免疫体系辨认苍老细胞。

因蒙受应激而变得苍老的细胞与癌症以外的多种生物进程无关，包含发育、组织修复、老化和年龄相关性疾病，这能够归因于SASP的旁排泄作用。为了更好地相识苍老细胞的分子个性，来自美国梅奥诊所的研讨职员在一项新的研讨中试图通过挑选在应激源、细胞类型和哺乳植物物种中激进的苍老相关超等加强子邻近的基因来确定苍老细胞身份的症结决议因素。通过这种办法，他们确定了p21（Cdkn1a），它编码细胞周期卵白依赖性激酶（CDK）克制剂p21，并对它从细胞初次阅历应激到变得苍老时的功效进行了深化阐发。相关研讨成果颁发在2021年10月29日的Science期刊上，论文题目为“p21 produces a bioactive secretome that places stressed cells under immunosurveillance”。

这些作者发现p21除了维持苍老细胞的细胞周期停滞的功效外，还在通过卵白Rb依赖性转录（包含选定的SMAD和STAT转录因子）树立SASP方面起着突出的作用。虽然这一转录法式在苍老细胞中仍旧沉闷，但p21启动这一法式是对与细胞周期停滞同时产生的细胞应激作出的第一反馈。由此发生的即时晚期排泄卵白组，他们称之为p21激活的排泄表型（p21-activated secretory , PASP），波及几百种因子，包含招募巨噬细胞来监督p21升高的应激细胞（即蒙受应激的细胞）的趋化因子CXCL14。在小鼠肝脏中，要是细胞在诱导后4天内使p21程度复原正常，这些巨噬细胞就会脱离。然而，要是p21仍旧升高，相邻的巨噬细胞就会向M1表型分解，而细胞毒性T淋巴细胞就会到来，在苍老的经典标记物尚未检测到时靶细胞打消。这种环境也产生在致癌性KRAS介导的p21诱导下，突出了未被发现的免疫监督机制与克制的心理学相关性。相比之下，CDK克制剂p16在苍老细胞中常常升高，也通过Rb低磷酸化结束细胞周期的停顿，但在小鼠肝脏中适量表白时并不诱导免疫监视。尽管p16诱导发生的即时晚期排泄卵白组次要由与PASP堆叠的因子构成，但因子要少得多，并且没有CXCL14。对CDK克制剂p21的研讨进一步标明，协调诱导细胞周期停滞和免疫监督是p21的一个共同的特征。

P21对应激细胞进行免疫监测。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abb3420。

综上所述，这项新的研讨标明，在应答细胞应激时，p21改动了Rb的转录调控个性，不仅克制了细胞周期停顿所需的基因，还激活了一年夜批波及分歧生物功效的基因，包含免疫监督。通过实时招募巨噬细胞到应激细胞，p21设置了一个生物准时器，许可受压细胞在一段光阴内休整，从而使p21正常化。当免疫反馈从监督形式过渡到肃清形式时，这个准时器就会生效。是以，p21提供了第一道防地，避免功效失调的细胞产生癌变或惹起病变。鉴于p21是的靶基因，紧张的是要确定这种p21节制的免疫肃清机制在缺乏功效性p53的癌细胞中是否遭到烦扰，要是是，则要摸索从新激活它的干涉步伐的医治后果。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Ines Sturmlechner et al. . Science, 2021, doi:10.1126/science.abb3420.

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