家族性帕金森病的研讨获停顿

起源：上海无机所 2021-11-09 08:23

中国迷信院上海无机化学研讨所生物与化学穿插研讨中间刘聪课题组在Nature Communications上，颁发了题为The hereditary mutation G51D unlocks a distinct fibril strain transmissible to wild-type α-synuclein的研讨结果。该研讨发现α-sy

中国迷信院上海无机化学研讨所生物与化学穿插研讨中间刘聪课题组在Nature Communications上，颁发了题为The hereditary mutation G51D unlocks a distinct fibril strain transmissible to wild-type α-synuclein的研讨结果。该研讨发现α-syn渐变G51D可造成一种全新的α-syn病理纤维类型（strain）。这种新的G51D strain具备比WT strain更低的构造稳定性和更强的细胞毒性，并可以通过穿插接种（cross-seeding）的方式诱导WT α-syn造成相似于G51D strain的凑集。

α-Syn卵白的病感性淀粉样凑集是帕金森病（Parkinson’s disease，PD）及多种突触核卵白病的次要病理标记，这种病感性凑集在细胞间的通报和脑区间的扩散是PD病理机制中的紧张部门。已有研讨发现α-syn单元点的遗传渐变（G51D、A53T、E46K等）是家族性PD（fPD）的紧张驱动因素，探求α-syn单元点渐变若何影响其病感性凑集关于阐释fPD的病理机制至关紧张。

科研职员起首表征了G51D α-syn strain的理化和病感性质，发现G51D strain具备分歧于WT strain的右手螺旋构象，并具备较低的纤维构造稳定性；G51D strain具备更强的细胞毒性，且可诱导神经元内源α-syn造成更多凑集（图1）。研讨职员进一步应用冷冻电镜技术解析了G51D strain的高分辩率构造，发现G51D strain造成了与WT strain分歧的具备更小的纤维焦点的构造。该构象与之前发现的E46K strain具备类似性，分歧的是51位点的渐变毁坏了E46K strain华夏有的由残基45-53构成的β-发夹。

今朝，研讨已发现携带G51D渐变的fPD病人均是杂合渐变，WT与G51D α-syn独特存在于体内。那么，G51D strain是否影响WT α-syn纤维的组装？cross-seeding试验发现，G51D的纤维种子可以减速WT α-syn单体的凑集，并诱导WT单体造成与G51D strain雷同的右手螺旋纤维。研讨应用三维电镜重构进一步发现，G51D strain的种子可能诱导WT α-syn造成G51D strain的构象（图2）。是以，更强细胞毒性的G51D strain能够会扩散到WT α-syn，从而协同减速fPD病人的病程。

此外，研讨还发现，相比于WT和G51D单体自力自组装系统，WT和G51D二者混合能显着加强体系中卵白淀粉样凑集的才能。WT和G51D α-syn可能独特组装造成具备新构造特征的纤维，而此中的共组装分子机理研讨仍在进行。综上，该研讨推动了对于渐变和WT α-syn淀粉样纤维组装机制以及分歧病感性strain选择性成绩的研讨，为探求α-syn病感性淀粉样纤维组装机制和fPD致病机理的研讨提供了新视角。(100yiyao.com）

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