Immunity:应用CRISPR挑选鉴定出新的抗炎药物靶标 |
![]() |
2021年11月15日讯/BIOON/---在一项新的研讨中,来自美国范德堡年夜学的研讨职员发现一种在癌症生物学中被研讨过并对T细胞功效很紧张的代谢酶能够为抗炎医治提供一种新的靶标。他们申报说,克制这种称为MTHFD2的代谢酶或许从基因上剔除这种代谢酶,可以削减多种炎症性疾病模子中的疾病重大性。相关研讨成果于2021年11月11日在线颁发在Immunity期刊上,论文题目为“MTHFD2 is a metabolic checkpoint controlling effector and regulatory T cell fate and function”。
论文通信作者、范德堡年夜学免疫生物学传授Jeffrey Rathmell博士和他的团队对代谢路径---维持性命的化学反馈---若何影响免疫细胞功效感趣味。在这项新的研讨中,他们专一于“一碳”代谢,即一系列为DNA和其他分子的生物合成发生化学组成单位(building block)的反馈。
Rathmell说,“多年来,一碳代谢始终是药物开辟的靶标,但它确切没有以一种无成见的方式进行摸索。”他说,例如,免疫克制药物甲氨蝶呤(methotrexate)克制了一氧化碳代谢路径中的一种酶,但它能够不是“正确的靶标或正确的药物”以得到最佳医治活性。
为了体系地研讨T细胞---对特定抗原(如病毒的外表卵白)作出反馈的白细胞--中的路径,Rathmell试验室的医学博士生Ayaka Sugiura应用基因组编纂技术CRISPR开辟出一种挑选战略。她设计了CRISPR“导游”---导游RNA(gRNA),以选择性地灭活一氧化碳代谢路径中的每个基因,并将这种挑选对象引入拆散的T细胞,细心节制试验前提,使每个T细胞只有一个(或没有)灭活的基因。
通过在一种哮喘的植物模子中研讨这些颠末基因修饰的T细胞,Sugiura可能确定在疾病进程中对T细胞功效紧张的基因。然后,她研讨了每个鉴定出的基因在T细胞发育进程中和各类炎症性疾病患者中的表白。MTHFD2怀才不遇。Sugiura说,它在疾病状态和胚胎发育进程中高度表白,但在成体组织中却低程度表白,或许基本不表白。
因为MTHFD2在许多肿瘤中适度表白,它曩昔始终是抗癌药物开辟的靶标。虽然临床前研讨并不支持进一步开辟MTHFD2克制剂用于抗击癌症,但Sugiura在她的研讨中可能使用一种特征明白的克制剂。
Sugiura说,“MTHFD2不仅对DNA的核苷酸合成很紧张,并且对T细胞功效所需的恰当旌旗灯号通报也很紧张。”
她说,用药物克制MTHFD2或从基因上剔除它可以削减CD4 T细胞(该团队研讨的一种特别类型的T细胞)的整体增殖,并减弱免疫反馈。
然而,这些作者发现,克制MTHFD2对在抗原刺激下发生的CD4 T细胞亚群的影响是分歧的。克制MTHFD2能匆匆进调理性CD4 T细胞(Treg细胞)的活性,后者能克制免疫反馈。但克制MTHFD2会阻断炎症性CD4 T细胞(Th17细胞),理论大将它们转化为抗炎表型。
Rathmell说,“这相称令人诧异。Sugiura可能证明克制MTHFD2不但是阻止免疫反馈,它理论大将免疫反馈从炎症性转换为抗炎性。”
在多发性软化症、炎症性肠病和普通过敏反馈的植物模子中,克制或打消MTHFD2能下降疾病的重大水平,支持它作为抗炎药物开辟的医治靶标的后劲。Rathmell团队正在与单干者单干开辟具备更好临床特征的克制剂。
令人鼓励的是,这些作者还发现,在疫苗接种模子中赐与MTHFD2克制剂并不侵害对疫苗的免疫反馈。Sugiura说,“很有愿望的是,尽管这种克制剂克制了多种T细胞活性适度沉闷的疾病模子中的炎症,但它并没有影响抱负的T细胞反馈,如对疫苗接种的反馈。”他们指出,这些发现标明免疫细胞亚群以分歧的方式依赖一碳代谢和MTHFD2功效。
图片来自Immunity, 2021, doi:10.1016/j.immuni.2021.10.011。
虽然MTHFD2克制剂作为抗癌药物在总体上并不胜利,但它们能够对由炎症驱动的癌症有用,如结直肠癌。Rathmell说,MTHFD2克制剂可望减缓癌细胞的增殖,并阻断“可匆匆进这品种型癌症的特定炎症性T细胞”。
Rathmell团队正在使用Sugiura开辟的基于CRISPR的挑选战略来摸索多种疾病模子中的多组基因,并正在尽力为范德堡年夜学的其他研讨职员树立一个焦点资本。Rathmell说,“这种挑选战略和整个办法以无成见的方式寻觅紧张的疾病基因,这些基因能够是医治靶标,这真地很有代价,对咱们的团队十分有影响。”(100医药网 100yiyao.com)
参考材料:
Ayaka Sugiura et al. . Immunity, 2021, doi:10.1016/j.immuni.2021.10.011.
医药网新闻
- 相关报道
-
- 臭名昭著的“致癌物”竟摇身一变成为抗癌分子药物?!多项研究:常见于不新鲜坚果、谷物中的黄曲霉素,其天然产物或成为精准抗癌药物 (2025-07-11)
- Nature:古代欧亚大陆病原体时空分布研究有望揭示人类传染病的历史演变 (2025-07-11)
- 医药推销回款减速度:企业资金周转按下快进键 (2025-07-11)
- 《自然》:减重影响真的很大!科学家分析近20万细胞,发现减重可逆转肥胖导致的细胞衰老,但促炎巨噬细胞持续存在,或为反弹原因 (2025-07-11)
- Nature头条:尼安德特人比我们想象的更聪明,比人类早10万年掌握“炼油”技术 (2025-07-11)
- 医保钱包开明地域再扩容,快来看看有您的他乡吗 (2025-07-10)
- STTT:上海九院李青峰/谢峰团队揭示巨痣/兽皮病致病新机制,并提出治疗新策略 (2025-07-10)
- Science重磅发现:人类成年后乃至老年时,大脑海马体中仍在持续产生新的神经元,有助于记忆和学习 (2025-07-10)
- 体脂率多少的男/女性最具吸引力?三项科学研究揭露“完美身材”:男性体脂率13-14%+肩腰比1.57;女性完美身材则更为严格 (2025-07-10)
- STTT:中科院/南开团队发现,膜蛋白TfR1可入核“劫持”p53,增强癌细胞DNA损伤修复功能,对抗化疗 (2025-07-10)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040