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CD137 (4-1BB, TNFRSF9) 属于坏死因子受体超家族 (TNFRSF)，激活后在各类细胞类型上表白，包含 T 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞，在单核细胞、中性粒细胞、 树突状细胞 (DC) 和一些组织细胞，如肺和肝内皮细胞。CD137介导的心理旌旗灯号转导是由其人造配体4-1BBL诱导的，4-1BBL是TNF超家族(TNFSF)中的II型膜卵白。与其他TNFSF成员相似，4-1BBL作为膜联合或可溶性的同型三聚体复合物，介导CD137的三聚体化，随后特同性TNF受体相关因子(TRAF1、TRAF2和TRAF3)的招募，以及上游旌旗灯号级联的启动，如NFκB、ERK、JNK和p38 MAPK通路。

在过来的十年中，人们越来越多地尽力将CD137作为潜在的第二代免疫肿瘤靶点来进一步刺激特同性T细胞。在卵巢癌患者的浸润淋巴细胞(TILs)中，cd137表白的T细胞比cd137阴性的T细胞显示更高的T细胞激活度和更少的衰竭。CD137 冲动剂进一步加强了抗 PD-1 抗体介导的来自原发部位和转移部位的耗竭 CD8 + TIL 的重振，标明联合查看点阻断靶向 CD137 的根本原理。然而，评价两种 CD137 特同性单克隆抗体 (mAb) 的因无奈耐受的肝毒性（urelumab、BMS）或疗效低（utomilumab、）而结束。

跟着评价免疫医治药物的临床研讨越来越多，防止能够危及性命的潜在免疫相关不良变乱(irAEs)是很紧张的。现实上，无论是冲动性抗cd137抗体若何诱导受体三聚体和上游旌旗灯号转导的机制，照样肝毒性的起因，都没有被完整解决。此外，构造研讨显示urelumab与CD137胞外构造域的半胱氨酸伪反复1 (CRD1)联合，而4-1BBL和utomilumab与CRD2/3区域联合，表位略有区别，提示联合表位与激活后果亲密相关。然而，在坚持抗功能的同时下降中靶毒性，是将CD137冲动剂推向临床利用的一个继续挑战，降服这个成绩能够必要思索所需新分子的Fc功效、亲和力和联合表位个性。

T 细胞激活必要 T 细胞受体辨认抗原（TCR，旌旗灯号 1）、不依赖 MHC 的共刺激旌旗灯号，包含通过 CD137 的旌旗灯号（旌旗灯号 2）和细胞因子启动（旌旗灯号 3）。因为法式性细胞灭亡1 (PD-1)与其配体法式性灭亡配体1和2 (PD-L1/ PD-L2)的联合提供了一个负反应旌旗灯号，通过卵白酪氨酸磷酸酶SHP-2来对消TCR的激活，PD-1/ PD-L1阻断次要影响旌旗灯号1的成果。是以，同时阻断PD-1/PD-L1，同时激活CD137，有能够发生协同作用，通过旌旗灯号1和2招致更好的抗活性。

IBI319的任务模子。

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这里作者展现了一种PD-1/CD137双特同性抗体，IBI319。IBI319的anti-CD137臂具备与人造4-1BBL类似的联合表位，但其联合才能显明低于anti-PD-1臂。这种设计确保了对pd -1表白细胞(即浸润和/或引流淋趋承(TDLNs)的T细胞和NK细胞)的抗体的优先分派，并防止了CD137冲动剂在全成分布形成的肝脏毒性。虽然存在散布，但与受体 PD-1 的联合使分子交联，招致 CD137 三聚化和上游旌旗灯号传导。IBI319有能够加强免疫查看点阻断的临床反馈，同时削减传统CD137冲动剂惹起的毒性。（ 100yiyao.com）

参考文献