来源于癌细胞的外泌体调节miR

肺癌是一种主要的恶性肿瘤，也是全世界癌症相关死亡的主要原因。肺癌的预后受导致治疗失败的重要因素影响，包括侵袭和转移。非小细胞肺癌是我国癌症相关死亡的主要原因，也是肺癌的主要病理类型。最近，程序性死亡受体-1 (PD1)抗体的使用减少了进展，并为非小细胞肺癌患者提供了长期临床益处。不幸的是，大多数患者在几个治疗周期后不可避免地产生耐药性；因此，积极探索pd1在非小细胞肺癌中的耐药机制非常重要。

由PTPN11基因编码的Src同源区2 (SH2)-蛋白酪氨酸磷酸酶2 (SHP2)在多种哺乳动物细胞中广泛表达。SHP2在许多细胞过程中扮演不同的角色。许多研究表明SHP2在多种类型的癌症中起致癌作用，SHP2在非小细胞肺癌中的表达上调通过多种机制与侵袭行为和不良预后有关。例如，体内抑制SHP2可以抑制KRASmutant。

非小细胞肺癌的增长。

当PD1与其生理配体(PD-L1或PD-L2)结合时，会通过募集SHP2抑制T细胞的激活和功能，从而使SHP2

Zap70去磷酸化并使其失活。Zap70是TCR介导的信号转导的主要整合子。提示SHP2可能是抗药物的新靶点。事实上，SHP2的变构抑制剂已被证明在体内和体外抑制癌细胞的生长。SHP2通常在非小细胞肺癌中过度表达；然而，SHP与疾病进展和发展的关系以及SHP2促进细胞生长的分子机制在很大程度上仍不清楚。

Rna(circle RNAs，circle RNAs)是来源于一个或多个外显子的内源性非编码RNA，存在于许多生物的细胞质中。而癌症的发生和发展通常受到共价固定闭环结构的保守环状rna的影响，这种环状rna比5’帽3’聚(A)尾的线性RNA更难降解。例如，作者之前报道了circMET通过调节miR-145-5p/CXCL3轴促进非小细胞肺癌细胞的增殖、转移和免疫逃逸。此外，张等证明了来自癌细胞外泌体的环状泛素样PHD和无名指结构域1 RNA(cirr f1)诱导自然杀伤细胞衰竭，可能导致对pd1治疗的耐药性。一些环状rna已经被证明可以调节癌症的发展；然而，circrna在非小细胞肺癌中的作用仍不清楚。

外泌体是膜结合的细胞外小泡(ev)，在大多数真核细胞的内体中产生。通过外泌体的细胞间通讯是生物过程的重要中介。近年来，越来越多的研究报道外泌体在体内发挥重要的生物学功能，尤其是在环状rna的发生和发展中。外来体中的长非编码核糖核酸

RNA、lncRNAs)和s (miRNAs)与肿瘤的免疫抑制、迁移、增殖和侵袭密切相关。然而，circrna在非小细胞肺癌和血浆外泌体患者中的潜在作用和表达模式尚未明确。

CircUSP7在非小细胞肺癌中的表达上调。

图像来源：

PD1为负性共刺激受体，在体内外抑制T细胞活化中发挥重要作用，与SHP2相关。此外，SHP2在致癌kras驱动的肿瘤中起着核心和不可或缺的作用，并促进其发展。在这里，作者发现circsp 7表达的增加通过外泌体circsp 7/miR-934/shp 2轴降低了抗pd1治疗的效果。

因此，作者揭示了circUSP7水平是影响非小细胞肺癌患者对pd1治疗耐药的关键因素，外周血外泌体circRNAs可作为标志物。重要的是，SHP2抑制剂可能改善高表达circUSP7患者中由CD8 T细胞抑制引起的免疫抑制。(100yiyao.com)

参考