治疗非酒精性脂肪性肝炎的GLP疗法

来源：原创网站2021-11-25 11:49

目前尚无FDA批准的治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物，且这两种疾病的发病率在全球呈上升趋势。

目前还没有获批的治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物，这两种疾病的发病率在全球呈上升趋势。虽然NAFLD/NASH是一种高度复杂和异质性的疾病，但大多数药物治疗渠道都集中在单一的机械靶点上。鉴于肠-肝轴在非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝病发病机制中的重要性，作者研究了长效胰高血糖素样肽-1和GLP-2受体激动剂对非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝病小鼠的治疗作用。

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随着全球肥胖率和患病率的上升，1988年至2016年，美国非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病率从20%上升至32%，而慢性乙型肝炎、丙型肝炎和酒精相关肝病保持稳定或显著下降。

随着非酒精性脂肪性肝病发病率的增加，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)也会增加。NASH是一种以肝脏脂肪变性、肝细胞损伤、炎症和/或纤维化为特征的进行性疾病。NASH的临床和经济负担是巨大的，预计还会增加。尽管NASH可发展为肝硬化并最终发展为肝细胞癌，但大多数NASH患者患有心血管疾病，导致发病率和死亡率增加。虽然它对健康有重大影响，但目前还没有食品药品监督管理局批准的方法()来治疗这些疾病。

因为NAFLD/NASH是肝脏病理的连续体，其潜在机制复杂且不同。胰岛素抵抗促进外周脂肪组织中肝脂肪的生成和脂解，进而将游离脂肪酸转运至肝脏。积累的毒性脂质引起的未折叠蛋白反应或氧化应激会进一步损伤肝细胞，包括炎症和凋亡。非肝细胞，包括免疫细胞、内皮细胞和肝星状细胞，与肝细胞相互作用，在脂肪性肝炎纤维化的进展中起重要作用。

到目前为止，尽管NASH的性质和发病机制复杂，但NASH 2期和3期药物治疗的临床试验大多集中在单一机制靶点。在人体内，几种单靶点药物未能显著改善肝脏组织学，提示需要联合治疗。NAFLD/NASH是一种多系统疾病，影响周围其他器官并受其影响。非酒精性脂肪性肝病患者容易出现肠道通透性损伤，也可促进脂肪性肝炎和纤维化的进展。

P1/2-FC对纳什影响综述

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胰高血糖素样肽-2(GLP-2)是肠道L细胞分泌的一种激素，可通过改善黏膜完整性和诱导肠上皮细胞再生来降低肠道通透性。GLP-2还通过维持肠粘膜免疫屏障和胃肠外活动(包括肝再生)发挥抗炎作用。另一种胰岛素激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)被修饰以延长其半衰期。GLP-1类似物通过调节胰岛素分泌和食欲显示出强大的降血糖作用。

虽然利拉鲁肽显著改善NASH患者的肝脂肪变性，但其对炎症或纤维化的疗效可忽略不计，这表明仅间接作用是不够的。考虑到肠-肝轴在NASH发病中的重要性，GLP-2联合GLP-1可能是一种有效的选择。作者开发了GLP-1和GLP-2受体的长效双重激动剂(GLP-1/2激动剂；P1/2-fc)阐明其作用机制并评价其在体外和NASH小鼠中的药理活性。(100yiyao.com)

参考

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