《自然》:帕金森病取得多项重大突破！科学家首次证实 多巴胺能神经元的线粒体损伤足以使小鼠产生类似人类PD的症状

来源：奇点蛋糕2021-12-01 12:57

对于我们的研究工作者来说，帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)这两种神经退行性疾病，一直是携手并进的好兄弟。最近在AD的发病机制方面有了几个重大发现，PD当然不能落后。最近没有，《自然》发表了另一项重要研究。西北大学的詹姆斯苏尔迈尔教授团队发现简单的线粒体复合物I功能障碍会导致帕金森氏病，并揭示了小鼠

对于我们的研究工作者来说，帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)这两种神经退行性疾病，一直是携手并进的好兄弟。最近在AD的发病机制方面有了几个重大发现，PD当然不能落后。

最近没有，《自然》发表了另一项重要研究。西北大学D. James Surmeier教授团队发现，线粒体复合体I的简单功能障碍可能导致帕金森病的发病，揭示了小鼠从健康到发病的整个进化过程。

本研究首次找到了能够模拟PD临床前阶段的动物模型，发现黑质多巴胺耗竭与多巴胺反应性运动障碍直接相关。

据了解，这是首次有明确证据表明，多巴胺能神经元中的线粒体损伤足以使小鼠产生类似人类PD的症状。

你一定要问，为什么又是线粒体？

的确，线粒体功能障碍是PD的老朋友。我不记得有多少次报道线粒体在PD的发病机制中起了重要作用。然而，线粒体功能障碍是帕金森病的原因还是结果，目前尚不清楚。那么这一次，这个问题得到回答了吗？

先说说PD和线粒体功能障碍的恩怨。早在二十多年前，人们就发现PD患者神经元线粒体复合物I(MCI)的活性下降了30-40%。后来，最常用的PD动物模型MPTP模型、鱼藤酮模型等也通过药物对MCI造成PD损伤。那么如果MCI在基因表达水平受损，会导致帕金森病吗？

答案是肯定的。

近两年来，科学家们集中研究一种关键的MCI蛋白Ndufs2。这种蛋白质的丢失会完全破坏MCI的功能，一些研究发现敲除Ndufs2基因会导致类似帕金森氏症的运动障碍[3]。

那么被Ndufs2击倒的小鼠可能会成为新的PD动物模型！按照这个思路，Surmeier教授的团队打算对这只老鼠的特征进行全面而详细的分析。

研究人员利用条件基因敲除技术，特异性敲除小鼠多巴胺能神经元中的Ndufs2基因。

与以往的研究不同，本研究从小鼠出生开始观察研究，而不是等到出现PD运动的症状。选取出生后第20、30、60、100、120、150天的时间点，连续观察小鼠多巴胺能神经元的变化。其实这种变化的出发点也很好理解：既然MCI损伤是一个渐进的过程，而PD也是慢性发病，为什么不从小鼠出生开始一步步观察呢？

事实上，这一步的设计非常巧妙，因为这个观察并不重要，而且我们意外发现了PD发生发展的全过程！

接下来，让我们走进一只可怜的Ndufs2条件敲除模型鼠的生活。

出生20天的时候，还只是一个断奶的小宝宝，和普通老鼠没什么区别。我们看不到的是，它大脑中的多巴胺能神经元一直在为能量不足而挣扎。它们有一个类似Warburg的基因表达变化，即糖酵解相关蛋白表达上调，而氧化磷酸化相关蛋白表达下调，使线粒体从ATP生产者变成ATP消费者。

10天后，小鼠30日龄，能量缺乏使小鼠多巴胺能神经元无法完成正常工作。他们开始显示轴突生长和突触传递相关蛋白表达的变化，以及多巴胺合成的减少。这种变化在纹状体更显著，但在黑质不显著。在此期间，小鼠经历了运动学习能力的下降，但这种变化可以通过补充多巴胺来挽救。

随着病情的进一步进展，出生60天时，小鼠黑质多巴胺释放量也有所减少，比野生型小鼠减少75%，神经元轴突开始丢失。在这个阶段，幼鼠的四肢似乎没有很好的协调性，在玩耍和玩耍的时候明显打不过野友，运动学习能力更加明显，多巴胺治疗也不再有效。

3月龄时，PD患鼠黑质多巴胺能神经元明显死亡，使其走路不稳，出现平衡问题，外出行走很成问题。4个月大时，神经元死亡率达到40%，患病小鼠的生命逐渐结束。

看到这，我不禁为这只年仅5个月的老鼠感到惋惜，结束了她的生命。但我不禁感到兴奋：这不就是临床上PD的进展吗？案子已经破了！

别激动，研究人员还没满意。

如上所述，小鼠纹状体和黑质多巴胺能神经元耗竭，那么多巴胺耗竭与运动症状发生的关系更大在哪里呢？

为了找出这个问题，研究人员在立体定向位置注射AAV病毒，分别在纹状体和黑质过表达L-氨基脱氢酶(可将L-多巴转化为多巴胺)，并用L-多巴治疗，在特定脑区补充多巴胺。

就这样，我们突破了30年来对帕金森病发病的认知！

传统上，帕金森病的运动症状主要是由于纹状体多巴胺耗竭引起的传出信号失衡[4]。然而，这项研究发现，黑质多巴胺耗竭也会导致运动功能障碍，在帕金森病晚期发挥主要作用。黑质多巴胺缺乏是多巴胺反应性帕金森病运动障碍的直接原因。

基于上述结果，科学家提出了一个关于帕金森病发病的新假说：在疾病早期，纹状体多巴胺合成减少首先影响精细运动功能，此时黑质神经元的树突代偿性释放多巴胺来抵抗这种变化。但随着病情的发展，这种代偿能力逐渐减弱，黑质区不再能补偿多巴胺的损失，疲惫不堪的神经元一个接一个地走到生命的尽头。

分别在黑质和纹状体补充多巴胺能神经元可以改善运动症状，提出了新的病理假说。