该研究揭示了Cds2对线粒体磷脂含量和线粒体功能的调节影响了非酒精性脂肪性肝炎NASH的快速发生

来源：遗传与发育生物学研究所，2021年12月13日08:21

非酒精性脂肪性肝病包括一系列肝损伤，从简单的脂肪变性到非酒精性肝炎，可发展为肝硬化和肝细胞癌(HCC)。目前，NAFLD缺乏有效的治疗药物。除非存在继发性饮食或化学性肝毒性损伤，常用的遗传小鼠模型不会自发进展为肝纤维化、肝硬化和肝癌。因此，为严重疾病表型(如纤维化和HCC)的快速发展创建遗传模型对于理解疾病的发病机制和评估非常重要。

非酒精性脂肪性肝病包括一系列肝损伤，从简单的脂肪变性到非酒精性肝炎，可发展为肝硬化和肝细胞癌(HCC)。目前，NAFLD缺乏有效的治疗药物。除非出现继发性饮食或化学性肝毒性损伤，常用的小鼠模型不会自发进展为肝纤维化、硬化和肝硬化。因此，创建严重疾病表型(如纤维化和HCC)快速进展的模型对于理解疾病的发病机制和评估抗NASH和抗纤维化候选药物的治疗潜力具有巨大潜力。

在磷脂合成途径中，磷脂酸(PA)可作为甘油三酯和磷脂酰肌醇(PI)的共同前体，其下游代谢调控决定了脂质代谢的方向。中国科学院遗传与发育生物学研究所实验室前期研究表明，CDP-Dag甘油合酶(CDS)将磷脂酸(PA)从甘油三酯合成转化为磷脂酰肌醇合成，并调控胰岛素信号通路介导的脂质储存向细胞生长的转化(Liu等，PLoS Genetics，2014)。黄浚实验室的最新研究发现，在饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病模型中，小鼠的CDS2水平下调。CDS2缺乏肝脏特异性导致NASH的快速发生：五周龄小鼠出现肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。机械上，CDS2位于线粒体膜(MAM)上，介导内质网和线粒体之间的脂质转运，肝脏中Cds2的缺失会损害线粒体功能，降低线粒体中磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰乙醇胺(PE)的水平。线粒体PE合成酶PISD过度表达可减轻肝Cds2缺失小鼠的NASH样表型和肝CDS2缺失引起的线粒体形态和功能异常。此外，饮食中补充PPAR激动剂以增强线粒体功能也可以缓解肝Cds2缺乏小鼠的线粒体缺陷并改善NASH样表型。CDS2过表达可预防高脂饮食引起的肝脏脂肪变性和肥胖。该研究为Cds2在维持线粒体形态、脂质组成和功能方面的作用提供了证据，并提供了一种无继发性饮食或化学性肝毒性损伤的体内模型，为脂肪变性向NASH转化和纤维化的机制研究提供了新的见解(徐等，Science Bulletin，In press)。该研究得到了科技部和国家自然科学基金的资助。(100yiyao.com)

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