细胞报告: Foxo1通过PRDM1抑制淋巴瓣的形成和维持

来源：原创网站2021-12-15 13:22

淋巴管收集淋巴管和胸导管，将外周间质液排入血液循环。由于淋巴流动缓慢，收集淋巴管有腔内瓣膜来防止淋巴回流。已有多篇报道研究了促进左心室形成的分子机制，但其抑制途径尚不完全清楚。

淋巴管收集淋巴管和胸导管，将外周间质液排入血液循环。由于淋巴流动缓慢，收集淋巴管有腔内瓣膜来防止淋巴回流。已有多篇报道研究了促进左心室形成的分子机制，但其抑制途径尚不完全清楚。

图像：

尽管先前的许多研究已经揭示了LV形成的分子机制，但仍有两个主要挑战有待解决：LV形成是否受到负调控以及OSS如何触发LV特异性基因的增加。与本研究的观察结果一致，最近的一项研究也报道了Foxo1基因的缺失通过抑制LV特异性基因而增加肠系膜LV。

此外，作者还确定了PRDM1作为LV特异性基因下游抑制剂的作用。作者发现OSS触发的Akt激活导致FOXO1向细胞质转移，从而通过PRDM1下调LV特异性基因的表达。在未暴露于OSS的区域，FOXO1定位于细胞核，LV特异性基因的表达受到抑制。

PRDM1/Blimp1是一种众所周知的转录抑制剂，也是浆细胞分化的主要调节因子。在这项研究中，作者确定了PRDM1在晶状体上皮细胞中的表达及其在抑制左心室形成中的关键作用。先前仔细的组织学研究表明，发育阶段PRDM1的表达是高度动态的，并且在时间和空间上是有限的。这些特征可能部分解释了为什么很难在内皮细胞，尤其是晶状体上皮细胞中发现由Prdm1缺乏引起的异常。

作者此前报道，趋化因子受体CXCR4在皮肤毛细淋巴管中表达，在FOXO1下游皮肤淋巴管的形成中起关键作用。然而，CXCR4对左心室的发育不太可能是重要的，因为当收集包括左心室在内的淋巴管时，CXCR4不能被检测到。该研究报告了CXCR4的表达受时间和空间的调节，并且特别局限于生长中的毛细血管。

FOXC2是LV发展最成熟的推动者之一。本研究发现FOXO1抑制LECs左心室的形成和维持，而FOXC2降低。这些结果表明Foxo1-CA-小鼠作为Foxc2-KO小鼠过度表达。然而，与Foxc2突变体不同的是，Foxo1-CA的过表达并未显示NFATC1表达的改变或平滑肌细胞覆盖的损伤。

在这项研究中，尽管左心室严重缺失，但在Foxo1CAiLEC小鼠中没有检测到与淋巴循环缺陷相关的严重异常，如乳糜腹水。Kanady等观察到Cx37-KO小鼠肠系膜左心室缩小。这些结果与Foxo1CAiLEC幼鼠无明显大体异常，Cx37表达明显降低，但Cx43表达不降低的事实相一致。需要进一步分析，以了解左心室功能丧失和缺乏明显异常之间的关系。

Foxo1通过PRDM1抑制淋巴皮瓣的形成和维持

图像：

综上所述，作者发现OSS使FOXO1及其下游靶点PRDM1失活，从而上调FOXC2和GJA4，促进左心室的形成和维持。这些结果表明，FOXO1和PRDM1是治疗LV丢失相关病理，如淋巴水肿二分法的潜在靶点。（

100yiyao.com)

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