新AAV载体 脑部疾病基因治疗的新机遇

来源：医药魔方2021-12-28 12:47

近年来，基因治疗在遗传病治疗中的表现有目共睹。作为一种可以从源头治疗疾病的疗法，基因治疗的发展给了很多被遗传病困扰的患者希望被治愈的希望。基因治疗的携带者多为AAV血清型(AAV1、AAV2、AAV3…….)，通常通过静脉注射全身给药。在某些神经系统疾病的治疗中，基因治疗需要颅内或鞘内注射，这对外科专业知识和技能有很大影响。

近年来，基因治疗在遗传病治疗中的表现有目共睹。作为一种可以从源头治疗疾病的疗法，基因治疗的发展给了很多被疾病困扰的患者希望被治愈的希望。基因治疗多为AAV血清型(AAV1、AAV2、AAV3…….)，通常通过静脉注射全身给药。在一些神经系统疾病的治疗中，基因治疗需要颅内或鞘内注射，这就需要较高的外科专业知识和技能。全身给药虽然可以解决直接注射的局限性，但面临两大难题，一是血脑屏障，二是AAV血清型对非中枢神经系统组织(多为肝脏)的高靶向性会带来肝毒性等安全问题。

在最近发表在《自然神经科学》上的一篇论文中，美国加州理工学院、美国国立卫生研究院、中国科学院深圳先进技术研究院等机构的研究人员开发的新AAV不仅可以避开肝脏，还可以跨越血脑屏障(BBB)靶向脑细胞。

AAV由两个主要部分组成，蛋白质衣壳和包裹在衣壳中的物质，其中衣壳的形状和组成是影响AAV进入细胞的关键因素。使用AAV病毒需要从衣壳中去除病毒物质，并用一个设计好的基因片段替换它，该片段包含特定基因的编码信息。

为了实现病毒衣壳的特异性，研究人员产生了一个工程化的AAV衣壳序列文库，该文库在AAV衣壳表面的多个位置引入了多样性。经过两轮筛选，研究人员选择了一组新的AAV变异体，这些变异体可以在小鼠的中枢神经系统中高度富集，并在静脉注射后避开不同的外周器官。AAV的转基因表达。递送后的CAP-B10变体对中枢神经系统中的神经元高度特异，在所有外周器官中显著降低，并且在小鼠肝脏中的靶向性可以忽略不计。

研究人员还观察到，AAV。CAP-B10转基因在小鼠脑中的表达是神经元特异性的。

此外，对狗尾草的试验也表明，AAV。CAP-B10具有神经元特异性和低肝靶向性。AAV。CAP-B10在皮质、皮质下、小脑区、脊柱和背根神经节递送后可产生广泛而稳定的转基因表达。

论文作者Viviana Gradinaru教授表示：“AAV工程给予的新定位和组织特异性拓宽了AAV载体的研究方向，可以为脑部疾病提供新的治疗方法。有了这些新的衣壳，研究界现在可以在啮齿动物和狨猴身上测试各种策略，并建立必要的证据，将这些策略应用于临床，为脑部疾病提供更安全、更有效的治疗选择。”(100yiyao.com)

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