分子治疗:核酸【选择性剪接】PHF5A通过TEAD2的选择性剪接促进结直肠癌的进展

剪接体结构的组成部分被证明在癌症中失去平衡。有趣的是，作者发现在结直肠癌中，SF3B复合物的组成并没有和谐变化，PHF5A显著上调，SF3B4表达下调，这表明这些蛋白可能在SF3B复合物中具有特定的功能。PHF5A在胚胎形成、组织形态、细胞多能性、分化和进展中起关键作用。

然而，PHF5A在结直肠癌中的作用仍不清楚。本研究中，作者发现临床结直肠癌标本中PHF5A表达上调，与结直肠癌患者预后不良有关。体内外生物学试验证实PHF5A促进大肠癌的增殖和转移。H3K27ac可能部分参与了大肠癌中PHF5A表达的上调。

最近的一项研究报道，PHF5A是miR-149的靶基因，在结直肠癌中miR-149的表达下调。这可能是PHF5A抑制HATS后保持高表达的原因之一。这些发现强调了PHF5A在结直肠癌进展中的重要作用。

强直性脊柱炎是由预调节的基因序列和反式调节的剪接因子之间的相互作用调节的。在这里，作者证明了PHF5A通过结合其前mRNA和识别内含子1中富含C的30ss，促进了TEAD2外显子2的内含子。当与YAP共表达时，含有TEAD2的外显子2产生全长异构体(TEAD2-L)，促进进展和河马信号转导。跳过外显子2会产生一种截短的蛋白质(TEAD2-S)，它缺少N末端的DNA结合域(DBD)，但仍含有C末端的YAP结合域。

PHF5A还可能通过其他机制促进癌症进展，因为我们发现TEAD2的干扰仅部分逆转了PHF5A过表达引起的恶性表型。通过转录分析，作者发现PHF5A在细胞生长和迁移过程中影响了许多其他AS事件。例如，PHF5A影响POLDIP3的剪接。

例如，PHF5A影响POLDIP3的剪接，有报道称POLDIP3作为变异体，在癌症中起致癌作用。此外，据报道，PHF5A可以通过其他方式调节基因表达，如涉及基因转录延长或通过直接结合组蛋白的表观遗传调节。因此，PHF5A调节的其他候选癌症进展仍有待确定。

对于大多数受AS影响的基因，产生的亚型通常含有框内终止密码子，导致无义介导的mRNA衰减或异常截短的蛋白质翻译和降解。因此，靶向剪接调节剂至少会导致许多必需基因功能的部分丧失。一些剪接调节的小分子或寡核苷酸已经在癌症中进行了测试。本研究中，作者发现PHF5A的剪接调节因子PB在体外可以抑制大肠癌细胞的增殖和迁移以及TEAD2的剪接。

PHF5A调控TEAD2剪接和YAP信号激活示意图

图像：

总之，本研究通过调控TEAD2外显子2的剪接，证明了PHF5A在促进结直肠癌进展中的重要性。作者还通过靶向PHF5A为PB作为一种抗药物提供了证据。这些发现强调了剪接可能为癌症提供治疗益处的可能性。(100yiyao.com)

参考

版权声明

本网站标注“来源：百医网”或“来源：bioon”的文字、图片、音视频资料均属于百医网网站版权所有。未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将承担责任。获得书面授权转载时，必须注明“来源：百医网”。其他来源的文章均为转载。本网站所有转载都是为了传递更多信息。转载不代表本网站的立场。不想被转载的媒体或个人可以联系我们，我们会立即删除。

87%的用户在随时阅读、评论、分享百医网APP。请扫描二维码下载-