分子疗法:核酸[肺动脉高压]抑制微小核糖核酸

来源：原网站2021-12-31 11:29

肺动脉高压是一种破坏性疾病，其特征是进行性肺小动脉重构，可导致右心室后负荷增加，最终死亡。

肺动脉高压是一种破坏性疾病，其特征是进行性肺小动脉重构，可导致右心室后负荷增加，最终死亡。近20年来，PAH的治疗取得了很大进展，尤其是靶向药物的应用。肺动脉平滑肌细胞过多和异位在肺动脉高压肺小动脉重构的发病机制中起重要作用。

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多环芳烃的病理生理学是异质性和多因素的，这使得理解多环芳烃的发病机制具有挑战性。在过去的几十年里，硫在多环芳烃中起着关键作用。研究表明，miR-98、miR-424、miR-503、mir-21、miR-130/301、miR-29b和miR-125在肺动脉平滑肌细胞和肺动脉内皮细胞中异常表达，参与肺动脉高压的所有过程。

MiR-30家族由五个成员组成，即miR-30a、miR-30b、miR-30c、miR-30d和miR-30e。尽管miR-30家族成员共享相同的种子序列和一组相似的靶标，但它们在不同的细胞和组织中是不同的。最近的研究表明，肺动脉高压患者血清中miR-30a的水平升高，而肺动脉内皮细胞中miR-30a的水平降低。

这些矛盾的发现促使我们重新思考miR-30a在PAH中的作用。事实上，PASMCs是血管重塑最有希望的靶细胞，它可以增厚中膜并形成新内膜，还可以促进远端小动脉的肉芽形成。然而，miR-30a在调节多环芳烃中PASMCs的生物学行为中的确切作用仍不清楚。

在这项研究中，作者首次证实miR-30a是miR-30家族成员中最强的亚型，这与作者之前在AMI患者中的发现一致。然后，作者阐明了mir-30a在PAH患者中的表达相对丰富。P53作为一种主要的调节蛋白，其功能归因于参与细胞增殖、dna修复和细胞周期控制。

特别是，它既是细胞凋亡的敏感因子，也是细胞凋亡的激活因子，在多环芳烃中也是如此。研究表明，p53的磷酸化(Ser15、Ser20、Ser37、Ser46)通过多种效应因子调节其激活并诱导细胞凋亡，进而上调促凋亡蛋白Bax的水平，同时下调抗凋亡蛋白Bcl-2，激活caspase9和caspase-3诱导细胞凋亡。

MiRNAs的调控机制是一个多因素相互作用的复杂过程。尽管Su5416/缺氧与MCT诱导的PAH模型之间存在一些病理差异，但PAH随着HIF-1a的增加而逐渐进展。缺氧诱导因子-1在PASMCs中的快速核积累调节代谢、增殖、凋亡等参与血管重塑的途径。

在作者之前的研究中，证实缺氧后hif-1a可以调节心肌细胞miR-30a。这种调节机制可能是研究结果中miR-30a同样增加的合理解释。此外，结果表明血清中miR-30a的高水平可能来自PASMCs，因为缺氧后PAH动物PAS和PASMCs中miR-30a的水平升高。

在MCT小鼠模型中，MiR-30a敲除促进PAS凋亡并逆转血管重塑

图像：

综上所述，作者证明抑制miR-30a可通过miR-30a/p53信号通路改善实验性PAH，且IT-L给药策略显示出良好的治疗效果，为PAH的治疗提供了一种新的、有前景的途径。(100一瑶。com)

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