高菲/杰克等揭示了男性无精子症的致病基因 并通过CRISPR基因编辑进行修复

来源：生物世界2022-01-04 08:31

男性不育是一种多因素的异质性疾病，大约影响7%的男性。非梗阻性无精子症(NOA)是男性生殖系统最严重的疾病之一，这意味着睾丸组织本身没有产生精子的能力，大约1%的育龄男性会患有这种疾病。2022年1月3日，中国科学院动物研究所研究员高菲，上海交通大学附属第一人民医院泌尿外科中心教授Jake等。在信号传导和靶向领域。

男性不育是一种多因素的异质性疾病，大约影响7%的男性。非梗阻性无精子症(NOA)是男性生殖系统最严重的疾病之一，这意味着睾丸组织本身没有产生精子的能力，大约1%的育龄男性会患有这种疾病。

2022年1月3日，中国科学院动物研究所研究员高菲，上海交通大学第一附属人民医院泌尿外科中心Jake教授，在《信号传递与靶向治疗》杂志上发表了一篇题为寡聚物-靶向预防神经退行性痴呆的鼻内R。Ifapicin和白藜芦醇的组合-模型小鼠的临床前研究研究论文。

该研究揭示MSH5基因突变是非梗阻性无精子症(NOA)的潜在病因，并证实CRISPR/Cas9基因编辑可修复该突变并在小鼠模型中产生成熟精子。

本文研究了三名非梗阻性无精子症患者(NOA)(编号为P8944、P7602和P7824)。他们来自三个没有生育问题历史的中国家庭。首先，研究小组排除了男性不育的已知原因，包括隐睾、性腺功能减退、癌症、饮酒和吸烟。它们的生殖系统也发育正常，睾丸大小和FSH激素水平都比较正常。进一步检查显示，他们没有染色体异常。

为了进一步确定这三名患者不孕的原因，研究小组对所有外显子基因进行了测序。

P8944患者的MSH5基因表现为一个带有4个碱基缺失的纯合突变，导致终止密码子提前，MSH5表达的蛋白中587个氨基酸缺失。他的父母和兄弟姐妹有突变，所以他们没有生病。

而P7602和P7824患者情况相同，其MSH5基因存在复合杂合突变，意味着其MSH5等位基因均有突变，但突变位点不同。

为了验证MSH5基因突变的功能，研究小组在小鼠身上进行了研究。MSH5基因纯合突变的雄性小鼠睾丸明显变小，曲细精管内出现大量凋亡细胞。这表明MSH5突变可能是非梗阻性无精子症的原因之一(NOA)。但这三位患者的睾丸相对正常，可能是由于MSH5基因在人体和小鼠体内的作用不同。

CRISPR/Cas9系统是目前最强大的基因编辑技术，已广泛应用于动物疾病模型和人类治疗。为了拯救上述MSH5突变小鼠，研究团队将CRISPR基因编辑成分(sgRNA、表达Cas9的质粒、MSH5基因的单链DNA模板)或MSH5基因质粒注入小鼠曲细精管。注射后，电穿孔用于提高转染效率。5周后，在这些小鼠的曲细精管中发现少量有头尾的成熟精子。但附睾尾部未发现成熟精子，可能是由于该系统基因编辑效率较低。需要进一步研究来提高转染效率和编辑效果。(100yiyao.com)

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