Mol Cell:科学家揭示治疗遗传性肝病的潜在治疗靶点

来源：原创网站2022-01-07 11:26

来自西北大学费恩伯格医学院分校和其他机构的科学家发现了罕见基因突变背后的分子机制，这种突变会增加严重肝冰的风险，相关研究结果可能有助于开发肝病的新疗法。

2022年1月7日/100 bion/-未折叠或错误折叠的蛋白质在内质网中的积累可能会诱导未折叠蛋白质反应(UPR)以适应压力。如果这一过程失败，将导致细胞凋亡和组织/器官损伤。目前，研究人员还不清楚UPR是如何选择压力适应而不是凋亡背后的分子开关的。近日，发表在国际杂志《分子细胞》(Molecular Cell)上的一篇题为《HR D1介导的me TTL 14降解调控M6 A mRNA修饰抑制蛋白毒性肝病》的研究报告中，来自西北大学费恩伯格医学院分校等机构的科学家发现了罕见基因突变背后的分子机制，这些基因突变会增加严重肝冰的风险，相关研究结果可能有助于开发肝病的新疗法。

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图片：doi :10 . 1016/j . mol cel . 2021 . 10 . 028

-1抗胰蛋白酶(AAT，-1抗胰蛋白酶)缺乏是一种罕见的基因突变，这将增加许多疾病的风险，包括严重的肝病。在美国，大约3500人中有一人将被诊断患有这种遗传性疾病。AAT蛋白由肝脏制造，可以进入血液保护肝脏和其他器官免受感染。然而，AAT缺乏会导致血液中AAT水平降低，并在肝脏中积累，这将危及个人生命。

AAT缺乏症往往是由丝氨酸蛋白酶抑制剂1A基因(SERPINA1)突变引起的，可产生AAT。在分子水平上，该基因的突变会导致肝细胞内质网中积累有毒的未折叠蛋白，触发未折叠蛋白反应以适应应激反应。这些未折叠的蛋白质反应是通过停止蛋白质翻译、降解错误折叠的蛋白质和激活有益的细胞信号通路来恢复细胞正常功能所必需的。然而，未折叠蛋白反应的失败会诱导细胞凋亡，损害周围器官和活组织，如肝脏。

决定这种未折叠蛋白反应如何选择应激适应而不是凋亡的分子机制目前还不清楚。在目前的研究中，方研究员和他的同事利用免疫荧光技术研究了诱导的肝病小鼠模型中的肝细胞系。结果表明，在小鼠模型中，未折叠蛋白的积累可上调代谢酶METTL14 (N6-腺嘌呤-甲基转移酶-14，N6-腺嘌呤-甲基转移酶-14)的表达，METTL14还可抑制C/EBP同源蛋白(CHOP)诱导的内质网凋亡。

图片：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/s1097-2765(21)00948-5？_ return URl=https://linking ub . Elsevier.com/retrieve/pii/s 1097276521009485？showall=true

方研究员表示，从肝脏中特异性取出METTL14的小鼠往往非常容易受到内质网蛋白的毒性应激和急性药物性肝损伤以及缺乏症的影响。随后，研究人员将METTL14敲除小鼠模型与AAT诱导的肝病小鼠模型进行杂交，发现基因敲除小鼠模型仅存活14周，这表明CHOP蛋白的敲除可以保护METTL14敲除小鼠模型免受蛋白诱导的肝损伤。

综上所述，本研究结果揭示了内质网压力与mRNA m6A修饰通路(ERm6A通路)之间的相互作用，可能用于内质网压力对蛋白质毒性的适应机制。(100yiyao.com 100医疗网)

原始来源：

魏君成，布莱恩原田，鲁丹，等，分子细胞(2021)。doi :10 . 1016/j . mol cel . 2021 . 10 . 028

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